衰老是一个复杂的过程,在这一过程中,机体会出现整体或部分的退化,主要器官中的细胞不断死亡。衰老被称作是“一生中器官和细胞凋亡和维持人体内稳态、活力和生命的应答机制之间的碰撞”。衰老的准确原因尚未完全确定,但现在的研究表明,衰老是过度损伤和受损组织再生这两个过程共同作用下的产物。损伤随时间推移不断积累,特别是DNA损伤,会使细胞功能下降,导致衰老。因此,细胞核组织再生,以及健康老龄化(抗衰老)的治疗目的是减少过度损伤的原因,如:活性氧和活性氮、炎症、环境中的毒素,以及代谢副产物,如糖化终产物和高同型半胱氨酸等。同时,通过改变生活方式、采取有针对性的补充疗法,来增强细胞功能和再生过程。

今天我们一起学习衰老机制中非常重要的自由基。

过度退化的原因之自由基

自由基与衰老

很多因素会加速衰老,而衰老的自由基理论并不被所有人承认。1956年,随着生命科学的飞速发展,英国人Harman提出了自由基学说。从这个理论自发表起就一直是最受支持的一种学说。该学说认为,自由基攻击生命大分子造成组织的细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因,以上观点被越来越多的实验所证明。根据这一理论,当氧化压力压倒抗氧化防御体系时,随之而来的损伤就会导致不断的退化。尽管环境毒素和其他外因也能产生活性氧,但细胞内部线粒体的呼吸作用目前仍被认为是活性氧最主要的来源。

自由基(Free radical)是人体生命活动中各种生化反应的中间代谢产物,具有高度的化学活性,是机体有效的防御系统,若不能维持一定水平则会影响机体的生命活动。但自由基产生过多而不能及时清除时,它就会攻击机体内的生命大分子物质及各种细胞器,造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤,加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。

尽管人们可能认为机体的代谢速率能够预示活性氧的产生量,进而预测其寿命,但研究结果表明,相较于代谢速率,线粒体的活性氧产生量是测量机体寿命长短更好的标志。活性氧可能仍会在衰老的其他机制中起到关键作用。自由基又叫游离基,它是由单质或化合物的均裂(Homdytic Fission)而产生的带有未成对电子的原子或基团。它的单电子有强烈的配对倾向,倾向于以各种方式与其他原子基团结合,形成更稳定的结构,因而自由基非常活泼,成为许多反应的活性中间体。(图1显示活性氧的常见来源,以及由此产生的细胞应答)

图1 活性氧的来源及细胞应答 

自由基的产生

  • 外界因素:人体细胞在正常的代谢过程中,或者受到外界条件的刺激(如高压氧、高能辐射、抗癌剂、抗菌剂、杀虫剂、麻醉剂等药物,香烟烟雾和光化学空气污染物等作用),都会刺激机体产生活性氧自由基。

  • 内部反应:人体内酶催化反应是活性氧自由基产生的重要途径。人体细胞内的黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶和NADPH氧化酶等在进行酶促催化反应时,会诱导产生大量的自由基中间产物。除酶促反应外,生物体内的非酶氧化还原反应,如核黄素、氢醌、亚铁血红素和铁硫蛋白等单电子氧化反应也会产生自由基。

自由基积极的生物学功能

自由基作为人体正常的代谢产物,对维持机体的正常代谢有特定的促进作用,这种促进作用主要表现在对机体危害物的防御作用:

  • 增强白细胞的吞噬功能,提高杀菌效果:白细胞在吞噬细菌的过程中,对氧的消耗量激增,会产生大量的O2-·和H2O2 ,两者通过Haber-Weiss 反应还会进一步产生OH·,这些活性氧对病原菌都有很强的杀灭效果。OH·还可引发被吞噬细菌的不饱和脂肪酸降解,降解终产物丙二醛也是一种强力杀菌剂,足以致细菌死亡。

  • 促进前列腺素的合成:前列腺素是人体内的一种重要的激素,它以花生四烯酸为前驱物质,经膜上多酶系统催化氧化生成,其生物合成途径中必须有氧自由基(OH·或O2-·)的参与。

  • 参与脂肪加氧酶的生成:血小板脂肪加氧酶作用于花生四烯酸生成1,2-氢过氧化-5,8,11,14-碳四烯酸(12-HPETE)及其他相关的化合物,该类化合物是一系列具有强生物学活性化合物(如白三烯)的前体。在HPETE形成过程中有活性氧自由基参与。

  • 参与胶原蛋白的合成:胶原蛋白的前体称原胶原蛋白。原胶原蛋白中的脯氨酸和赖氨酸经羟化酶的羟化作用是原胶原蛋白合成的关键步骤。在此酶促羟化过程中,需要O2-·、H2O2 、OH·或 1O2等活性氧自由基的参与。

  • 参与肝脏的解毒作用:机体对外来毒物的解毒作用主要在肝脏进行,解毒作用实质是在肝微粒体细胞色素 P450催化下对各类毒物的羟化作用。一定剂量范围内的外来毒物可被羟化并排出体外而完成解毒作用,当剂量大时,机体受不住就会出现中毒。在肝解毒过程中,连接于细胞色素上的O2-·自由基是真正起羟化作用的物质。

  • 参加凝血酶原的合成:凝血酶原是凝血酶的前体。在凝血酶原合成过程中,其前体蛋白质氨基端的10个谷氨酸残基经过酶促羧化作用转变为10个γ-羧基谷氨酸残基,形成凝血酶原。该羧化过程与氧自由基密切相关,没有氧自由基的参加,就不能形成凝血酶原。

  • 参与血管壁松弛而降血压:NO·是精氨酸在酶作用下形成的一种信号化合物,还作为细胞松弛因子而松弛血管壁,降低血压。血管扩张剂(如乙酰胆碱等)启动一个钙调节受体,在NO·合成酶催化和NADPH参与下,氧化L-精氨酸的胍基生成NO·并释放到细胞外。接着活化可溶性鸟苷酸环化酶,使血管平滑肌与血小板中的cGMP水平增加,从而促进血管平滑肌松弛,抑制血小板凝聚和粘附到内皮细胞上。

  • 杀伤外来微生物和肿瘤细胞:NO·和O2-·结合以后生成ONOO-阴离子,在略高于生理pH的碱性条件下相当稳定,从而允许其由生成位置扩散转移到较远的位置。一旦在低于生理pH的酸性条件下(病理条件下往往如此),ONOO-立即分解生成NO·和O2-·,这两种自由基的氧化性非常强,具有很大的细胞毒性,对于杀伤外来微生物和肿瘤细胞非常有意义。

    然而,在生命活动中,由于经常受到各种外界不良因素的刺激,导致机体组织中的自由基数量往往过多,甚至对机体组织产生危害。

自由基对生命大分子的损害

  • 自由基具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力,能通过氧化作用攻击体内的生命大分子,如核酸、蛋白质、糖类和脂质等,使这些物质发生过氧化变性、交联和断裂,从而引起细胞结构和功能的破坏,导致机体的组织破坏和退行性变化。

  • OH· 是最活泼的自由基,也是毒性最大的自由基。它可和活细胞中的任何分子发生反应而造成损伤,而且反应速度极快,被破坏的分子遍及糖类、氨基酸、磷脂、核苷和有机酸等。

  • O2-·的毒性是机体发生氧中毒的主要原因,由它引起的损伤表现在使核酸链断裂、多糖解聚及不饱和脂肪酸过氧化作用,进而造成膜损伤、线粒体氧化磷酸化作用的改变及其他一系列的变化。

  • 所有能产  生 O2-·的生物系统都能通过歧化反应生成 H2O2,能使少数酶的-SH(巯基)氧化失活。因为H2O2能迅速穿过细胞膜,而O2-·不能,在细胞内的H2O2能与Fe2+ 或Cu2+ 离子反应生成OH·,另外紫外线也能使H2O2均裂生成OH·,这是H2O2毒性的真正原因。

  • 自由基对核酸的损害:自由基作用于核酸类物质会引起一系列的化学变化。例如,氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接链的断裂、核糖的氧化和磷酸质键的断裂等。反应还会形成新的自由基,发生连锁反应,导致核酸碱基破坏,产生遗传突变,严重受损的不能修复,导致细胞死亡。

  • 自由基对蛋白质的损害:自由基可直接作用于蛋白质,也可通过脂类过氧化产物间接作用于蛋白质而产生破坏作用。如过氧自由基(ROO·)可使蛋白质分子发生交联,生成变性的高聚物,其他自由基则可使蛋白质的多肽链断裂,并使个别氨基酸发生化学变化。更严重的是,自由基可改变酶蛋白的化学结构,导致酶生物活性的丧失。

  • 自由基对糖类的损害:自由基通过氧化性降解使多糖断裂,如影响脑脊液中的多糖,从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基,导致DNA主链断裂或碱基破坏,还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化,生成不饱和的羰基或聚合成双聚物,从而破坏细胞膜上的多糖结构,影响细胞免疫功能的发挥。

  • 自由基对脂质的损害:脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼,最易受自由基的破坏,发生过氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分,因富含多不饱和脂肪酸故极易受自由基破坏。膜中磷脂发生过氧化作用,会引起膜中蛋白质及酶的交联或失活,导致膜通透性的变化,严重影响膜的各种生理功能。亚细胞器膜磷脂所含的不饱和脂肪酸比质膜的还多,所以对过氧化反应更为敏感。如果细胞内线粒体膜被氧化受损,则会使能量生成系统受到影响。溶酶体膜若受到破坏则会释放出其中的水解酶系,会使细胞内多种物质水解,严重时甚至会造成细胞自溶,组织坏死。由此可见,若自由基对生物膜的破坏很严重,就会引起细胞功能的极大紊乱。

  • 生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积:自由基作用于脂质能发生过氧化反应,其氧化的终产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合,形成脂褐素。由于脂褐素不溶于水,所以不能随着机体的代谢排出体外,在细胞内逐渐堆积。其颗粒呈圆形或椭圆形,直径约为1~5微米,颗粒大小会随年龄的增大而增大。老年斑就是由脂褐素在皮肤的堆积而形成的,老年斑的出现是人体衰老的一个明显的外表象征。另外,随着胶原蛋白的交联聚合,会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减弱,会导致皮肤失去张力,皱纹增多,老年骨质再生能力减弱等。脂褐素在脑细胞中的堆积,会出现记忆力的减退或使智力发生障碍,甚至出现老年性痴呆症。眼球晶状体长期暴露于光和氧中,极易发生脂质氧化损伤,导致视网膜模糊,引起白内障和老年黄斑变性。

  • 器官组织细胞的破坏与减少:器官组织细胞的破坏与减少是机体衰老的症状之一。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基引起的脂质过氧化而造成对细胞膜与细胞器膜的损害,改变了生物膜的结构与功能,影响了膜的通透性与流动性,从而导致了膜功能的紊乱,加快机体的衰老。另外,自由基作用于核酸引起的基因突变改变了遗传信息的传递,导致蛋白质与酶的合成错误及酶活性的降低。自由基还可与膜上的酶发生作用,影响细胞正常生理功能的发挥。自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。这些结果的积累,造成了器官组织细胞的老化与死亡。

  • 免疫功能的降低:免疫功能是指机体抵抗外来有害物质入侵的能力。人体内的免疫系统包括细胞免疫和体液免疫。自由基作用于免疫系统,会引起人体细胞免疫与体液免疫功能减弱,并使免疫识别力下降,免疫系统在攻击病原体和异常的细胞时,也侵犯了自身正常的细胞和健康组织而出现自身免疫性疾病。有研究表明,弥散性硬皮病、系统性硬结、溃疡性结肠炎和成胶质病变等自身免疫性疾病往往伴有较多的染色体断裂现象,这类病人血液中有一种血清因子能够促进正常的淋巴细胞染色体发生断裂。自身免疫疾病的病变过程与自由基关系密切,其致病机理可能是由于特殊血清断裂因子的作用或细胞的氧化代谢而产生了大量的OH·和O2-·所致。

  • 自由基与疾病的关系

    ▫ 自由基与心血管疾病:大多数心血管疾病的主要原因是动脉粥样硬化,是动脉壁的一种多因素疾病。自由基攻击动脉血管壁和血清中的不饱和脂肪酸使之发生过氧化反应而生成过氧化脂质,后者能刺激动脉壁,增加粥样硬化的趋势。动脉硬化的程度与硬化斑中脂质过氧化程度呈正相关,血管内壁的蜡样物质就是脂质发生过氧化反应的直接证明。动脉粥样硬化的早期,在内皮下层间隙形成脂质沉淀,即所谓的脂肪条纹。随着年龄的增加,粥样硬化症呈增多的趋势,这与老年人动脉壁不饱和脂肪酸含量高,血清中Fe2+和Cu2+含量高,Fe2+或Cu2+通过Haber-Weiss反应促使OH·产生,OH·的存在加剧了脂质过氧化进程。过氧化产物丙二醛促使弹性蛋白发生交联,破坏了其正常的结构和功能,其应有的弹性与水结合能力丧失,最终产生了动脉硬化症,从而引起冠心病等其他心血管疾病。

    ▫ 自由基与癌症:致癌过程是一个复杂的多阶段的过程,包括诱发和促进两步。一个正常的细胞发生癌变必须经历诱发和促进这两个阶段,这就是两步致癌学说。大量研究证明,诱发阶段与自由基关系密切,促癌阶段也与自由基有关,促癌能力与其产生自由基的能力相平行。致癌物必须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击DNA才能致癌,抗癌剂也必须通过自由基形式去杀死癌症。

    ▫ 自由基与缺血后重灌流损伤:缺血所引起的组织损伤是致死性疾病的主要原因。有许多证据说明,在完全性缺血、缺氧时,组织损伤程度较轻,而在缺血后再灌注时,由于自由基的急剧增多而使组织损伤更加严重。在缺血后重灌流状态下,细胞内的氧自由基主要来自黄嘌呤氧化酶,它是由前体黄嘌呤脱氢酶转变而来的。该脱氢酶广泛存在于各种组织细胞中,它是以NAD+为电子接受体,所以不产生自由基。当组织细胞缺血时,ATP生成量减少,导致细胞内能量不足,不能维持正常的离子浓度。于是,Ca++重新分布使得细胞内Ca++浓度增大,激活了一种蛋白酶而将脱氢酶不可逆地转化成氧化酶。另外,缺血使得细胞内ATP减少,AMP增多,AMP又可逐步分解成次黄嘌呤,而次黄嘌呤是氧化酶的适宜作用底物。当重灌流时,氧分子重新进入组织,与组织中积累的次黄嘌呤和氧化酶发生反应,生成大量的活性氧自由基。这些活泼且有强氧化性的自由基使细胞膜脂质过氧化,使透明质酸和胶原蛋白降解,从而改变了细胞的结构与功能,造成组织的不可逆损伤。另外,在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍,从而加剧了自由基对缺血后重灌流组织的损伤。

    ▫ 自由基与炎症:当局部氧量过少或外来病原菌侵袭时,大量多形嗜中性白细胞积聚在病变处。这些白细胞由特殊作用的代谢物激活,结合在膜上的NADPH2氧化酶被激活,氧化NADPH2成为NADP+,同时产生大量的O2-·。氧自由基一方面破坏病原菌和病变细胞,另一方面进攻白细胞本身而造成白细胞大量死亡,引起溶酶体酶的大量释放,进而杀伤组织细胞,造成骨、软骨的破坏,导致炎症和关节炎。

自由基评估:8羟基脱氧鸟苷(8-oxodG)和谷酰转肽酶(GGT)

8-羟基脱氧鸟苷(8-oxodG)是DNA的一种氧化核苷,对了解DNA的损伤情况有指示作用。它在评估氧化损伤、动脉粥样硬化、癌症和其他疾病并发症过程中是很好的指标。8-oxodG被用于估量人所接触的致癌物,如香烟、石棉样纤维、重金属,和多环芳烃等有意义。因此,它的含量很大程度上决定于接触环境毒素的多少。例如,吸烟者尿液8-oxodG的含量高于不吸烟者三倍之多,而居住在污染严重的城市的尿液内8-oxodG的含量几乎是住在乡下的人的二倍。汞接触也和尿液8-oxodG的含量直接相关。减少8-oxodG的最好的治疗是合理饮食,食谱中须包括多种颜色的水果和蔬菜,尤其是紫色甜土豆叶子和杏仁。一项研究发现,增加每天的果蔬摄入量至12份,能在仅仅两周之后惊人地把8-oxodG的含量降低了57%,事前饮食最不好的人改善效果最好。补充辅酶Q10,姜黄素、番茄红素和绿茶都能有效减少这种生物氧化指标。

另一个氧化压指标是血清中γ-谷氨酰转移酶(GGT)。流行病学的研究发现,GGT是患病风险的一个重要指标,能够预测各种原因的死亡,包括肝病,癌症和糖尿病。在GGT水平的正常范围内,它对很多化学物质都有清晰的剂量—反应联系,这些物质包括铅,镉、汞、有机氯农药和二恶英。GGT也是氧化压的一个指标,原因也许是它和谷胱甘肽(GSH)的代谢密切相关。它能促进细胞外GSH代谢,并使前体氨基酸被再利用,从而在细胞内再次合成GSH。这个过程被称为γ谷氨循环。然而,矛盾的是,细胞外GSH含量和血清GGT含量却成强烈的反相关。升高GGT水平都表明,使用N-乙酰半胱氨酸提高谷胱甘肽水平,是可以降低GGT的干预措施。

此外,功能医学评估可以检测自由基代谢产物及抗氧化系统,来定性和定量分析机体自由基的情况(见图2)

图2 功能医学氧化压力检测

提升自身抗氧化能力的功能医学干预:

生活方式改变:

  • 戒烟:吸烟烟是产生自由基的常见方式,会增加肿瘤风险,加速癌症细胞生长,尤其是肺癌;吸烟会造成许多慢性病,例如:心血管病症、糖尿病等。

  • 避免接触污染的环境:空气污染、农药、有机化合物、重金属等都会产生大量自由基。

  • 多食用新鲜有机蔬菜及水果:蔬果中含有天然抗自由基的维生素及黄酮素,以及增加肠蠕动的纤维素,每天食用有颜色丰富的蔬果,补充充足的维生素及黄酮素,可以提升机体抗氧化功能。

  • 减少高脂肪食物:研究发现高脂肪及蛋白食物经烟熏、烧烤过程中,肉类油脂与炭火作用形成毒性强的致癌物--多环芳烃;高温烹调会使蛋白质及氨基酸裂解,产生胺类衍生物而致癌。

  • 减少加工食物摄取:食品加工过程中会添入色素,防腐剂及香料等,过多食入后,身体会产生过多自由基的,例如:腌制食品含有硝酸盐为致癌物。

提升机体抗氧化能力,补充抗氧化剂

  • 自由基清除剂是指能清除自由基或能阻断自由基参与的氧化反应的物质。自由基清除剂大多为抗氧化剂,通过清除作用降低活泼自由基中间体浓度,降低自由基连锁反应中扩展阶段的效率来控制自由基的生成。但有些抗氧化剂是通过抑制自由基引发剂(如某些金属元素)的产生而起作用的。自由基清除剂也不都是抗氧化剂,有些系统并未进行氧化作用

  • 自由基清除剂发挥作用必须满足三个条件:

     第一自由基清除剂要有一定的浓度;

     第二因为自由基活泼性极强,一旦产生马上就会与附近的生命大分子起作用,所以自由基清除剂必须在自由基附近,并且能以极快的速度抢先与自由基结合,否则就起不到应有的效果;

    ▫ 第三在大多数情况下,清除剂与自由基反应后会变成新的自由基,这个新的自由基的毒性应小于原来自由基的毒性才有防御作用。

  • 自由基清除剂对维持机体的正常生命活动,保持健康起着重要的作用。但是,随着年龄的增长,机体内产生自由基清除剂的能力逐渐下降,从而减弱了对自由基损害的防御能力,使机体组织器官容易受损,加速了机体的衰老,引发一系列的疾病。为了防止此类现象的发生,可以人为地由膳食补充自由基清除剂,从而达到防御疾病、延缓衰老的目的。

  • 自由基清除剂分类:

    ▫ 酶类清除剂:一般为抗氧化酶,主要有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等几种。

            ‣ SOD的生理功能及应用:①清除体内产生的过量的超氧阴离子自由基,保护DNA、蛋白质和细胞膜免遭O2-·的破坏作用,减轻或延缓甚至治愈某些疾病,延缓因自由基损害生命大分子而引起的衰老现象,如延缓皮肤衰老和老年斑的形成等;②提高人体对自由基外界诱发因子的抵抗力,增强机体对烟雾、辐射、有毒化学品及医药品的适应性;③增强人体自身的免疫力,提高人体对自由基受损引发的一系列疾病的抵抗力,如炎症、肿瘤、白内障、肺气肿等,治疗由于免疫功能下降而引发的疾病;④清除放疗所诱发的大量自由基,从而减少放射对人体其他正常组织的损伤,减轻癌症等肿瘤患者放化疗时的痛苦及副作用;⑤消除疲劳,增强对剧烈运动的适应力。

            ‣ 过氧化氢酶(catalase,CAT):过氧化氢酶是另一种酶类清除剂,又称为触酶,是以铁卟啉为辅基的结合酶。它可促使H2O2分解为分子氧和水,清除体内的过氧化氢,从而使细胞免于遭受H2O2的毒害,是生物防御体系的关键酶之一。CAT作用于过氧化氢的机理实质上是H2O2的歧化,必须有两个H2O2先后与CAT相遇且碰撞在活性中心上,才能发生反应。H2O2浓度越高,分解速度越快。

            ‣ 谷胱甘肽过氧化物酶(GPX):Se-GPX存在于胞浆和线粒体基质中,它以谷胱甘肽(GSH)为还原剂分解体内的氢过氧化物,能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物,并使过氧化氢分解成醇和水,因而可防止细胞膜和其它生物组织免受过氧化损伤。它同体内的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)一起构成了抗氧化防御体系,因而在机体抗氧化中发挥着重要作用。

    机体在正常条件下,大部分活性氧被机体防御系统所清除,但当机体产生某些病变时,超量的活性氧就会对细胞膜产生破坏。机体消除活性氧O2-·的第一道防线是超氧化物歧化酶(SOD),它将O2-·转化为过氧化氢和水,而第二道防线是过氧化氢酶(CAT)和GPX。CAT可清除H2O2,而GPX分布在细胞的胞液和线粒体中,消除H2O2和氢过氧化物。因此,GPX、SOD和CAT协同作用,共同消除机体活性氧,减轻和阻止脂质过氧化作用。

    ▫ 非酶类自由基清除剂:一般包括黄酮类、多糖类、维生素C 、维生素E、β-胡萝卜素和还原型谷胱甘肽(GSH)等活性肽类。

            ‣ 维生素E又称为生育酚,是强有效的自由基清除剂。它经过一个自由基的中间体氧化生成生育醌,从而将ROO·转化为化学性质不活泼的ROOH,中断了脂类过氧化的连锁反应,有效地抑制了脂类的过氧化作用。维生素E可清除自由基,防止油脂氧化和阻断亚硝胺的生成,故在提高免疫能力,预防癌症等方面有重要作用,同时在预防和治疗缺血再灌注损伤等疾病有一定功效。

            ‣ 维生素C又称为抗坏血酸,在自然界中存在还原型抗坏血酸和氧化型脱氢抗坏血酸两种形式。抗坏血酸通过逐级供给电子而转变成半脱氢抗坏血酸和脱氢抗坏血酸,在转化的过程中达到清除O2-·、·OH、ROO·等自由基的作用。维生素C具有强抗氧活性,能增强免疫功能、阻断亚硝胺生成、增强肝脏中细胞色素酶体系的解毒功能。人体血液中的维生素C含量水平与肺炎、心肌梗塞等疾病密切相关。

            ‣ β-胡萝卜素广泛存在于水果和蔬菜中,经机体代谢可转化为维生素A。β-胡萝卜素具有较强的抗氧化作用,能通过提供电子,抑制活性氧的生成,从而达到防止自由基产生的目的。许多试验表明,β-胡萝卜素能增强人体的免疫功能,防止吞噬细胞发生自动氧化,增强巨噬细胞、细胞毒性T细胞、天然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀灭能力。在多种食品中,β-胡萝卜素与不饱和脂肪酸的稳定性密切相关。

            ‣ 黄酮类化合物泛指两个苯环通过中央三碳链相互联结而成的一系列C6-C3-C6化合物,主要是指以2-苯基色原酮为母核的一类化合物,在植物界广泛分布。黄酮是具有酚羟基的一类还原性化合物。在复杂反应体系中,由于其自身被氧化而具有清除自由基和抗氧化作用。其作用机理是与O2-·反应阻止自由基的引发,与金属离子螯合阻止·OH的生成,与脂质过氧化基ROO·反应阻断脂质过氧化。黄酮及其某些衍生物具有广泛的药理学特性,包括抗炎、抗诱变、抗肿瘤形成与生长等活性。黄酮在生物体外和体内都具有较强的抗氧化性,具有许多药理作用,对人的毒副作用很小,是理想的自由基清除剂。目前已发现有4000多种黄酮类化合物,可分为如下几类:黄酮、儿茶素、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮等。

            ‣ 微量元素

              ⁃ 硒是一种非常重要的微量元素,是硒谷胱甘肽过氧化酶的活性成分,Se-GPX存在于胞浆和线粒体基质中,能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物,并使过氧化氢分解成醇和水,摄入硒不足时使Se-GPX酶活力下降,在体内处于低硒水平时,Se-GPX活力与硒的摄人量呈正相关,但到一定水平时,酶活力不再随硒水平上升而上升。有人曾对糖尿病大鼠补充硒和维生素E,其GPX和超氧化物歧化酶(SOD)活性均有不同程度增加,而脂质过氧化产物丙二醛含量随之下降,可能是因为抗氧化酶蛋白与葡萄糖的糖化反应受到硒和维生素E的抑制而使抗氧化酶活性得到保护。另外,高糖环境中增加的糖基化蛋白会自动氧化产生大量自由基,而引起一系列连锁氧化过程,硒和维生素E的抗氧化性可阻断这一过程中的某些环节。

              ⁃ 锌在清除自由基的过程中也起到很重要的作用。锌能减少铁离子进入细胞并抵制其在羟自由基引发的链式反应中的催化作用,锌也能终止自由基引起的脂质过氧化链式反应。锌可与铁竞争从而抑制了脂质过氧化的多个环节,它们通过竞争与膜表面结合的位点,可使铁复合物产生减少,通过Hater-Weiss反应产生·OH减少,造成脂类转变为活性氧的链式反应被抑制。缺锌还可以显著降低GPX的活性。由于锌可以激活体内的GPX,锌缺乏使体内有活性的GPX数量减少,也由于锌缺乏导致的过氧化脂质生成增多,而使GPX消耗增多,导致其活性下降。锌还有稳定细胞膜的作用,由于锌与红细胞膜结合,抑制了膜脂质过氧化过程中所产生的自由基,从而降低了自由基对膜的损伤。锌作为超氧化物歧化酶的辅酶,催化超氧离子发生歧化反应。锌缺乏可以显著降低Cu/Zn-SOD的活性,而使Mn-SOD活性代偿性升高。但当缺锌严重时,Mn-SOD活性的代偿性升高仍然对自由基有抑制作用,且随浓度增加而抑制增强。锌可以诱导体内硫蛋白的产生而抵制自由基的损害,锌与抗氧化剂鳌合,其抗氧化作用增强。

              ⁃ 铜:Cu/Zn-SOD的活性中心是铜,铜蓝蛋白中含有血清铜的大部分,是细胞外液重要的抗氧化剂。铜蓝蛋白的抗氧化作用主要是防止过渡金属Fe2+和Cu2+催化H2O2形成·OH。铜蓝蛋白具有铁氧化酶的活力,能将Fe2+氧化成Fe3+,防止Fenton反应的发生。

              ⁃ 铁是过氧化氢酶(CAT)的活性中心,体内三分之二的铁存在于血红蛋白中,血红素缺乏,CAT活性下降。但活性铁是脂质过氧化的催化剂,脂质过氧化启动反应所产生的脂烷基与氧反应,产生脂烷过氧基。这些自由基再度作用于脂质,使反应以链式不断进行,脂质过氧基的性质非常活跃,而造成细胞成分的损害。

              ⁃ 锰是体内多种酶的组成成分,与体内许多酶的活性有关。锰与铜同样是超氧化物歧化酶(SOD)的重要组成成分,在清除超氧化物、增强机体免疫功能方面产生影响。Mn-SOD是体内自由基清除剂。对人来说,胚胎和新生儿体内的Mn-SOD含量高于成年人,随着机体衰老,其含量逐步下降。老年色素斑中脂褐素在细胞内的形成和聚集与Mn-SOD有关。因此,锰的抗衰老作用主要与体内Mn-SOD有关。

抗氧化维生素与微量元素的功能医学评估:机体自由基清除物可以通过检测进行评估(见图3及图4)

图3 抗氧化维生素评估

自由基是衰老的原因之一,功能医学指导下可以对机体自由基进行定性及定量分析,并评估抗氧化系统,及机体的自由基清除物,进行个性化分析,并通过诱因,调整生活方式,补充自由基清除物等多维度的手段,进行干预,形成“监测评估-个性化干预”的完整闭环,从而达到延缓衰老,预防慢病的作用。

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