编者按:心脑血管是人类健康的头号杀手,预防心脑血管病的发生与发展十分重要!功能医学医生网编辑整理了除临床常见的心血管风险因素外,部分与心血管发病相关的指标及功能医学辅助干预,上一期我们分享了同型半胱氨酸和铁蛋白,本期我们继续分享脂蛋白a、纤维蛋白原和C反应蛋白,供大家参考。

脂蛋白(a)

  • 脂蛋白(a)[lipoprottein(a)]是脂蛋白大分子重要成员之一,也是目前脂蛋白研究的热点。脂蛋白a主要是在肝脏合成,它的水平持续升高与心绞痛、心肌梗死、脑溢血有密切关系,是脑卒中和冠心病的独立危险因子。

  • 挪威遗传学家Berg1936年首先发现并将其命名[lipoprotein(a),Lp(a)]。1975年Dal-hen等研究认为Lp(a)是动脉粥样硬化(AS)的危险因素。1987年Mclean等研究Lp(a)中的Apo(a)与纤溶酶原(Plas-minogen,PLG)具有高度同源性。从而认为Lp(a)不仅是动脉粥样硬化的危险因素,而且可能与纤溶系统有关。1988年国际Lp(a)会议将Lp(a)定为冠心病(CHD)独立危险因素。因此,引起人们对Lp(a)遗传学、代谢、功能以及与疾病的联系进行深入研究。

  • 肝脏是 LP(a)合成的主要场所,apo(a)在肝细胞内合成,能在肝细胞表面和apoB-100结合后分泌到血液中(见图1)。脂蛋白(a)是一种富含胆固醇的特殊大分子脂蛋白,表面由胆固醇及磷脂包裹,嵌有亲水性载脂蛋白,LP(a)可以进入并沉积在血管壁上,有促进动脉粥样硬化的作用,并与纤溶酶原(PLG)结构同源,可以与纤维酶原竞争结合纤维蛋白位点,从而抑制纤维蛋白原水解作用,促进血栓形成。因此,LP(a)与动脉粥样硬化和血栓形成有着密切的相关性。

图1 脂蛋白a结构

  • Lp(a)的生理功能和致病机制:目前对于Lp(a)的致病机制不是很清楚,与疾病相关的生理作用主要有两方面,即使动脉粥样硬化斑块形成和促血栓形成。

    1. 氧化修饰作用:有研究发现Lp(a)与LDL一样,在动脉壁的三种主要细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞)处发生氧化修饰。通过清道夫受体和吞噬作用被巨噬细胞摄取和降解,导致细胞内胆固醇的蓄积和泡沫细胞的形成。

    2. Lp(a)与纤溶酶原(PLG)竞争结合同一位点:Lp(a)与PLG竞争结合链激酶(SK),因而抑制PLG转变成纤维蛋白溶解酶。当血中Lp(a)高浓度时,与PLG竞争结合SK的机率增大,使PLG丧失功能的数量增多,从而促使动脉血管内血栓的形成。

    3. Lp(a)和纤溶酶原有高度同源性,与PAI-1(纤溶酶原激活抑制因子-1)竞争结合组织纤溶酶原激活剂(t-PA)。Lp(a)是t-PA的抑制物,增加PAI-1活性。因此,高浓度的Lp(a)可抑制纤溶酶原与血管内皮细胞结合并干扰纤溶酶的形成从而影响纤溶通路而具有促血栓形成效应 ,阻止纤维蛋白的溶解。

    4. Lp(a)具特有的渗透作用:可横穿动脉内皮达内膜层,与组织基膜上的糖蛋白、胶原纤维蛋白结合形成复合物沉积在动脉壁上,形成动脉粥样斑块。

    5. Lp(a)可刺激人动脉平滑肌细胞生长:Apo(a)本身具有促细胞分裂作用,且能降低转化生长因子β(TGF-β)的活性,后者是平滑肌细胞增生的抑制剂。

  • Lp(a)的血浆水平及临床意义Lp(a)的代谢:

    Lp(a)在肝脏内合成,以原形入血。血浆Lp(a)浓度主要取决于Lp(a)的合成速率,与分解速率基本无关;人群中Lp(a)浓度个体差异极大,浓度范围可在0~1000mg/L,这种差异最主要由Apo(a)基因位点决定。Apo(a)在人群中呈偏态分布。通常以300ml/L为临界水平。高于此水平者冠心病危险性明显增加,动脉粥样硬化发生的危险性上升2倍,若同时伴有LDL浓度升高,其相对危险性可增至6倍。个体中Lp(a)的血浆浓度相当稳定。主要由遗传因素决定,几乎不受年龄、性别、血脂、饮食、药物、吸烟、环境等影响;但急性时相反应可使它上升,严重肝病可使它下降。有报道认为激素如:甲状腺素、雌激素,对血液中的Lp(a)值有一定的影响。血浆Lp(a)浓度在不同的人种间变化也很大。

  • 正常参考值:

    正常人Lp(a)数据呈明显偏态分布。虽然个别人可高达1000 mg/L以上,但80%的正常人在200 mg/L以下。文献中的平均数多在120-180 mg/L,中位数为81-117 mg/L,通常以300 mg/L为分界,高于此水平者冠心病危险性明显偏高,人群中大约有14%的个体高于此水平。Lp(a)水平的性别和年龄差异不明显。

  • Lp(a)与相关疾病的关系及临床意义:

    1. 冠心病:Lp(a)是心脑血管病的独立危险因子已成定论。在冠心病中,不同临床类型Lp(a)结果亦有关异。有关资料显示:冠心病急性梗死组>不稳定型心绞痛组>稳定型心绞痛组>非冠心病组 ,且是早发冠心病的遗传标记之一。Lp(a)水平愈高,发生冠心病愈早。 

    2. 脑血管病:有研究发现,高血清Lp(a)水平是脑卒中发生的重要危险因素,且Lp(a)水平与脑卒中的发生有剂量效应关系。提示Lp(a)水平是脑卒中的独立危险因素 。

    3. 糖尿病:Ⅱ型糖尿病患者血浆Lp(a)水平显著升高,当合并冠心病时Lp(a)进一步升高,可见高Lp(a)血症与Ⅱ型糖尿病合并冠心病的发生有关。

    4. 肾病:近期部分对尿毒症的研究中证实,C反应蛋白(CRP)与Lp(a)、TG关系密切,提示炎症与脂质代谢之间存在某种关系。Lp(a)不仅是致AS的独立危险因素,也是尿毒症并发心血管事件的独立危险因素。

    5. 激素水平:甲状腺激素对Lp(a)代谢有影响,甲减患者伴有Lp(a)水平升高。经甲状腺激素替代治疗后,血浆Lp(a)水平明显降低,且治疗前后FT3的变化呈负相关。另外,绝经后妇女Lp(a)水平的上升,增加了CHD的危险性。

    6. 肝病:有报道在严重肝病、肝硬化、肝癌患者Lp(a)水平明显降低,可能与肝脏受损,合成功能下降有关。

    大多数情况下,升高的脂蛋白(a)水平是遗传的。然而,像许多其他心脏病的危险因素一样,脂蛋白(a)水平也会在绝经后自然升高,并会增加患心脏病的风险。此外,用于降低胆固醇的他汀类药物也被证明能提高脂蛋白(a)水平。研究表明,脂蛋白(a)升高的人在10年内患心脏病的风险要高出70%。

  • 降低脂蛋白(a)水平的功能医学干预方法:

    · 生活方式调整:

    多吃绿色蔬菜水果;

    去麸质的全食物;

    每天运动30-60分钟;

    保证7-8 小时睡眠。

    · 功能性营养素:

    辅酶Q10:120mg

    DHA:1-2g

    亚麻籽

    天然雌激素替代物

    左旋肉:1-2g

    烟酸:1-2克(胰岛素抵抗或糖尿病患者禁用)

    赖氨酸:500-1000mg

    纳豆激酶:50-100mg(服用华法林(抗凝剂)患者禁用)

    维生素C:2-4g

  • 纤维蛋白原:

    纤维蛋白原一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。

    • 血浆纤维蛋白原是在肝脏中合成的大分子球蛋白,分子量为340000,它与血浆凝固有关。纤维蛋白原在凝血过程中,经凝血酶作用生成纤维蛋白单体。后者经聚合,并在Ⅻ因子和钙离子存在下转化成纤维蛋白细丝,形成互相交织的纤维蛋白网,使红细胞、白细胞和血小板包罗其中而形成血块。

    • 临床意义:

      1. 纤维蛋白原与肝脏疾病:纤维蛋白原系肝脏合成,主要分布在血浆,亦存在于血小板和巨核细胞。正常血浆浓度为1.5~3.5g/L,因此当肝脏严重受损,使肝脏合成纤维蛋白原功能发生障碍,则血浆中纤维蛋白原浓度降低。纤维蛋白原是肝脏合成的一种血浆糖蛋白,可参与血栓及冠状动脉的形成和发展,是反映血栓状态一个指标,也是急性冠状动脉事件的独立预报因子之一。纤维蛋白原升高提示机体纤溶活性降低,促血栓形成。

      2. 纤维蛋白原与肾病综合征 ( NS) :NS患者的凝血因子改变,以纤维蛋白原水平增高最为明显。纤维蛋白原水平增高可达10g/L,这是由于合成增加的结果,这种增高与其从尿中丢失的量成比例,但纤维蛋白原的分解代谢率则正常。NS患者的纤维蛋白原和胆固醇水平有显著相关性,而且两者与血清白蛋白水平呈负相关。

      3. 纤维蛋白原与动脉粥样硬化:纤维蛋白原和纤维素与动脉粥样斑块形成的关系极为密切。已知纤维蛋白溶解机制受到多种因素影响,例如:吸烟、糖尿病,尤其是高甘油三酯都能引起血浆纤维酶原激活物抑制剂升高,从而降低了纤溶酶原的合成。血液粘稠度比较高,这些均有利于血栓的形成。纤维蛋白原是一种急性时相蛋白,作为凝血因子I由血液进入动脉壁内,在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体继发交联为纤维蛋白,可直接破坏内皮细胞吸附在红细胞表面,使动脉血栓发生率增加,并促进粥样斑快进展。另外血浆纤维蛋白原可沉积于血管壁,加速动脉粥样硬化,人们已发现动脉粥样硬化的斑块中纤维蛋白凝聚物的量组疾病纤维蛋白原含量均增高,并都具有血液粘度增高,动脉粥样硬化甚者阻塞的特征。

      4. 纤维蛋白原与心脑血管病:对急性缺血综合征中血栓的研究表明,血浆纤维蛋白原水平是独立的危险因素,有冠状动脉阻塞病的患者血浆中纤维蛋白原水平较高,心肌梗死的范围也与纤维蛋白原增加程度密切相关。有不稳定心绞痛的病人,在其发生心肌梗死之前,往往有血浆纤维蛋白原水平升高现象。在心肌梗死病程中,再梗死多发生在纤维蛋白原水平超过7g/L的患者。

      5. 纤维蛋白原与血流变学发现纤维蛋白原与全血粘滞度、血浆粘滞度、血沉及血小板聚集之间呈显著正相关,提示血浆纤维蛋白原含量升高,可使血液粘度增高。红细胞聚集增高,血小板聚集增高,从而使血液处于高凝状态,促进血栓形成。血浆纤维蛋白原含量升高因其分子量大,浓度高,又具有聚合作用,是除红细胞外使血液粘度增高的重要因素;因此,血浆纤维蛋白原含量在判断疾病的发生发展上具有十分重要的意义。

      6. 纤维蛋白原与其它因素:影响纤维蛋白原水平的其它因素较多,如遗传倾向性、年龄增长、高脂血症、吸烟、原发性高血压、肥胖症、口服避孕药及妊娠等,均是血浆纤维蛋白原升高的危险因素。纤维蛋白原是血液中促进凝血的物质。如果血液中纤维蛋白原水平过高,就会引起心脏病发作。此外,在绝经后,雌激素水平下降,纤维蛋白原随着雌激素的减少而增加,所以当女性进入更年期时,纤维蛋白原水平会升高。

    • 降低纤维蛋白原水平的功能医学干预方法

      ·  饮食营养支持:

      大蒜、冷水鱼、维生素、银杏等。

      ·  以下物质都可以抵消纤维蛋白原的凝血作用:

    白术

    大蒜

    菠萝蛋白酶

    银杏

    辣椒素

    蚓激酶:20-80mg 3次/天

    姜黄素

    纳豆激酶:300-500mg/天

    小白菊

    维生素E

    鱼油

    雌激素替代疗法可以降低纤维蛋白原

C-反应蛋白

  • C-反应蛋白(CRP)是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时,肝细胞合成的一种急性相蛋白,它是高度灵敏的炎症指标。CRP在健康人血清中浓度很低,而在细菌感染或组织损伤时,其浓度显著(10倍甚至百倍)升高,而且上升和下降都很迅速。

  • CRP的临床应用

    1. 感染的诊断与鉴别:

    当发生各种感染性疾病时,其组织损伤物质及炎症物质大量进入血液循环,通过相应的细胞因子介导刺激肝脏合成CRP,导致机体反应的CRP升高。细菌的内毒素是急性时相反应的最有效的刺激,所以最高水平的CRP可发生在革兰阴性菌感染,有时高达500 mg/L。但病毒不具有完整的细胞结构,CRP不能与之结合,所以病毒感染时一般轻度或不升高。但腺病毒及某些疱疹病毒可造成较大的组织损伤使得C-反应蛋白轻度增高。CRP在细菌感染发生后4~6小时即开始升高,36~48小时达到高峰,因为CRP半衰期只有4-7小时,所以在感染控制后其含量急骤下降,3-7天内可恢复正常。

    病毒感染:一般低于10 mg/L ,通常不超过50 mg/L。

    细菌感染:CRP含量一般高于20 mg/L。

    革兰阴性菌感染:可高达500 mg/L。

    革兰阳性菌感染、寄生虫感染:通常引起中等程度的反应,典型的是在100 mg/L左右。

    2. 预测未来心肌梗塞与中风的危险性:CRP是心血管疾病的危险指标,美国疾病控制预防中心建议其用于心血管疾病预防筛选指标,可预测将来急性心梗及中风的危险性。

    低度风险:<1mg mg/L

    中度风险:1-3 mg/L

    高度风险:3-10 mg/L

    大于10 mg/L,可能存在感染,应治疗后复查。

    CRP含量>2.1mg/L的人与<1mg/L者比较:将来发生心肌梗塞的危险性为后者的2.9倍;发生缺血性中风的危险性为后者的1.9倍;发生外周动脉血管性疾病的危险性为后者的4.1倍。

    3. 用于自身免疫性疾病:SLE、多肌炎、混合性结缔组织病、溃疡性结肠炎等,CRP轻度升高或不升高。如果SLE患者CRP显著升高强烈提示并发了细菌感染,而与病情活动程度无关。而类风湿关节炎患者CRP水平与疾病的严重程度、关节的咬合程度及受累关节数相关。

    4. 恶性肿瘤:恶性肿瘤患者CRP大都升高。如CRP与AFP的联合检测,可用于肝癌与肝脏良性疾病的鉴别诊断。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义,手术前CRP上升,手术后则下降。且其反应不受放疗、化疗和皮质激素治疗的影响,有助于临床估价肿瘤的进程。 

    5. 外科疾病:

    手术:患者施行手术后24~72h血中CRP水平明显升高,约在第5~7天恢复正常。凡骤升后持续高水平甚至增高,应怀疑合并感染。对中、大手术患者,在术前和术后3~7天各作常规检测一次。

    急性阑尾炎:急性阑尾炎的诊断常基于医生对临床症状的检查,误诊率不低,未穿孔者CRP轻度增高,在20mg/L以上。约15% - 25%阑尾穿孔病人CRP常超过100mg/L。如WBC和CRP均正常,则急性阑尾炎的可能性不大。CRP>100mg/L提示可能穿孔。

    6. 内科疾病:

    肺炎:对疑似肺炎者,C-反应蛋白被认为是筛查的第一线检查方法。CRP大于60mg/L常提示为细菌性肺炎。

    急性支气管炎:很少源于细菌感染,也很少导致C-反应蛋白显著升高。所以CRP测定可以帮助鉴别肺炎和支气管炎。

    急性心梗:急性心梗时CRP升高,在无溶栓治疗时与梗死范围呈正相关。在与梗塞有关的冠状动脉完全堵塞时CRP更高。广泛梗死时C-反应蛋白平均160mg/L。局部梗死时C-反应蛋白平均60mg/L。

    7. 妇产科疾病:

    盆腔炎和子宫附件炎,CRP值升高;盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。

    8. 儿科感染性疾病与老年患者:

    CRP在儿科感染疾病应用的分界值为<10mg/L,新生儿感染分界值为2mg/L,大于32mg/L常提示感染。如不是新生儿,病程大于6-12小时,CRP<10mg/L可基本排除细菌感染或细菌已被清除。若>25mg/L常提示细菌感染。

    老年人可能有感染较早却无发热、白细胞升高等情况,这时测C-反应蛋白有助于检出细菌感染。

    9. 白血病患者并发感染:急性白血病患者合并感染的早期,中性粒细胞减低而诊断困难。所以这时候连续监测CRP对发现隐蔽性的细菌感染是一种非常有效的首选试验。若CRP 显著升高(>100mg/L)提示白血病患者合并感染,应及早使用抗生素。

 

最终说明:CRP是非特异性指标,在临床实际工作中要注意结合病史、症状、体征和其他辅助检查结果,综合分析病情。

  • 急性感染CRP升高,应用药物抗感染治疗。

  • 对于慢性CRP轻度升高的功能医学干预方案:

    运动

    减少红肉等饱和脂肪酸和反式脂肪酸摄入

    阿司匹林

    葡萄籽提取物:100-200mg/天

    辅酶Q10

    绿茶:每天3杯

    姜黄素:每天200-600mg

    天然COX-2抑制剂

    必需脂肪酸,如EPA/DHA或鱼油:每天1000mg

    槲皮素

    迷迭香

    他汀类药物用于降低胆固醇

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