编者按:近年来人体微生态失衡已经越来越多的被揭示与慢病的发生发展有关。当今社会人们的生活方式发生了重大改变,快餐饮食让人们的碳水化合物和糖分摄入增加,为消化道内真菌和酵母菌过度生长提供了环境;此外,抗生素的应用也是真菌过度生长的原因之一。真菌的过度生长是微生态失衡的原因之一,上一期我们邀请孙雅薇医生整理并总结了人体微生态失衡之念珠菌和酵母菌引发生理失衡机制,本期我们继续请孙医生和大家分享真菌过度生长的评估及功能医学干预方案,供临床医生参考。

真菌过度生长的评估

(一)功能医学真菌过度生长问卷评估:

回答以下问题并将总分数相加,帮助临床医师判断就真菌是否可能会是导致您健康问题的原因?累加每个部分的总分以获得整个问卷的总计分数。

酵母菌、霉菌过度生长问卷

第一部分:既往史

*包括氨苄青霉素、阿莫西林、复方新诺明等,这些抗生素在杀死引起感染的细菌的同时也杀死了“好细菌”。

第二部分:主要症状

对于您的每个症状,圈选分数栏中相应的数字。将各分数相加得到总分,并记录在本节的末尾。

第三部分:其他症状*

对于您的每个症状,圈选分数栏中相应的数字。将各分数相加得到总分,并记录在本节的末尾。

*临床医师通过问卷判断患者健康问题是否与酵母菌有关。女性的分数将更高,因为该问卷中有七个项目专门适用于女性,而只有两个项目专门适用于男性。

*以上问卷内容出自美国功能医学研究院,供临床医生参考。

(二)实验室检测:

1. 真菌培养及药敏实验:建议对所有检测出的真菌或酵母菌进行培养和药物敏感性检测,如:皮肤真菌感染、粪便等,对任何可以进行培养的真菌进行定性分析,并且找出对该真菌治疗有效的草药或敏感的抗真菌药物十分重要。

2. 尿液有机酸检测:检测真菌代谢产物间接评估是否存在肠道真菌过度生长(见图1)。

1)D-阿拉伯糖醇是有文献支持的真菌失调标记物尿液中D-阿拉伯糖醇升高提示:酵母菌在小肠中过度生长,是大多数致病念珠菌的一种代谢产物,也是念珠菌侵袭的最敏感指标之一,比血培养更敏感的指标,抗真菌药物治疗后趋于正常。D-阿拉伯糖醇升高与念珠菌超标有关,可能出现的症状包括:慢性霉菌性阴道炎、疲劳、腹泻、肠道高敏感性、自闭症、皮肤粘膜病变、甲癣、真菌性鼻窦炎等。

2)柠苹酸:有机酸检测中的其他真菌标记物,如柠苹酸经实践经验证明是有意义的。该指标升高提示:酵母菌或厌氧菌,包括酿酒酵母(Saccharomyces species)与梭状芽孢杆菌(Clostridia)代谢物,表示酵母菌或厌氧菌超标。

3)酒石酸:酒石酸是玻尿酸的分解产物,也存在于某些食物中。该指标升高表示摄取含酒石酸的食物,如水果,尤其是葡萄、葡萄干或酒、饮料,及烘焙食品所用的“塔塔酱”过多。同时也提示酵母菌超标,也可能是关节发炎,造成玻尿酸释出。

 

图1 尿液有机酸检测酵母菌/霉菌代谢产物标志物

3. 当通过其他的实验室检测提示,或是临床上高度怀疑存在真菌性肠炎和鼻窦炎时,这些标记物显示出升高的趋势,也就是临床诊断与有机酸检测得出的真菌标记物数据具有一致性。

4. 念珠菌抗体:检测血清中真菌抗体水平的升高提示念珠菌已经穿过细胞粘膜和淋巴屏障,正在对更深一层的免疫防御发起攻击,出现了更进一步的感染。

 

真菌过度生长的功能医学干预

真菌性肠炎常见的慢性肠炎之一,与细菌、寄生虫或病毒引起的慢性肠炎相比,真菌性慢性肠炎是最容易治疗的。当获得了恰当地治疗,对微生物组进行调整,控制其他治病因素,可以及时消除其不利的症状。在实验室结果出来之前,第一次就诊时就可以通过问卷评估,推定是否患有真菌性肠炎和鼻窦炎,并进行治疗。用于确诊的实验室检测结果(如有机酸代谢)需要花费几个星期回报。鉴于治疗方法是无害的,而且这类疾病的症状是如此的普遍和显著,所以临床上通常无需等待结果,就可以开始功能医学干预。

  1. 饮食改变:通常,最具有挑战性,并且最有意义的干预方法是让患者保持低碳水化合物的饮食

    1)低水化合物饮食:碳水化合物是酵母菌最喜欢的食物,因此,治疗真菌性肠炎时必须采用低碳水化合物饮食。如果只是治疗真菌性鼻窦炎本身,那么不需要采用低碳水化合物饮食,除非患者患有糖尿病并且血糖水平升高,因为升高的血糖会为全身的致病真菌提供营养。这就是为什么血糖控制不好的糖尿病患者是真菌感染的高发人群。

    2)原始人饮食:是一种沿袭了人类千万年的旧石器时代饮食法。“原始人饮食法”(paleo diet)基本上就是回归原始人饮食的方法。遵循这种饮食法要求人少吃谷物,少吃盐,主要以蛋白质(肉和鱼)、不饱和脂肪酸、新鲜蔬菜水果为主,并且不吃预先处理的加工性食物(preprocessed food)。原始社会只在植物生长的季节(每年只有几个月的时间)才会摄入碳水化合物。在冷藏技术发明之前,人类常常通过发酵或腌渍的方式储存食物,从而定期为平衡微生物组提供益生菌再接种和益生元。通过海盐腌渍的肉类为人类提供了额外的微量矿物质。土壤微生物组中的部分菌群来源于近期收获的蔬菜。现代饮食对人体消化道的微生物组来说是一场颠覆性改变。抗生素会产生全盘性的破坏,并通常会引发真菌和致病菌的二次感染。功能医学和基因组学通过实验室诊断性检测提供了一个科学框架,这个框架解释了为什么迫切地需要重建基本的人类健康原则,来逆转现代社会中慢性疾病的增长趋势。

  2. 增加肠道局部免疫:应用牛血清衍生牛免疫球蛋白/分离蛋白,即从牛血清中提取出来的处方级医疗食品或者牛初乳,适用与对特殊肠道疾病进行饮食管理,可以减轻腹部不适、胀气或腹泻;还可以结合体内的毒素,如真菌毒素。

  3. “血豆腐”:通常是用猪血或鸭血制成的,有时也会使用鸡血或牛血。作为一种传统食物,血制品可能也为机体提供免疫帮助,并预防慢性胃肠道疾病。

  4. 抗真菌药物:益生菌经无法阻止治病真菌释放的毒素,和其他代谢产物穿过小肠粘膜,而这些毒素可能会导致腹泻型肠易激综合征,或炎症性肠病患者出现腹部不适、胀气及慢性腹泻。使用抗生素作为长期治疗是不安全的。过量使用抗生素会产生微生物抗药性,这可能会导致治疗腹泻型肠易激综合征的方法越来越少。然而,使用抗真菌药物——制霉菌素和两性霉素进行长期治疗是安全的。

  5. 益生菌:在选择益生菌或开益生菌处方时,应牢记以下几个注意事项:

    1)选择活性微生物,检查有效日期。

    2)种类选择:选择益生菌尽量含有多种菌种的品牌,至少包含 6 种不同的菌种(最好是 12 种以上)。菌种的多样性有助于有益菌群和有害菌群之间长期的种间抑制。

    3)服用时间及方式:益生菌的服用时间应该避开用餐时间,可以在餐前一小时、睡前或者午夜时服用。在胃酸浓度可能比较低的时候服用,从而提高益生菌的存活率。服用方式:益生菌的理想服用方式是每天至少摄入两次。

    4)剂量:推荐含微生物数量高(>500 亿)的益生菌。

    5)如果服用益生菌时出现菌群“死亡反应”“赫氏反应”的症状,如胀气、腹泻、腹部不适,这是好现象!因为益生菌正在与免疫系统协同破坏有害菌群。可以减少益生菌的用量,等到可能抑制了有害菌群或真菌后,再逐渐增加到原来的剂量。所有的营养补充剂通常遵循的准则是缓慢地开始,缓慢地治愈。

  6. “菌膜破坏剂”:

    1)生物膜是微生物群落的自我保护:近年来随着医学界对某些环境中常见细菌所致的一些慢性和顽固性疾病的深入了解 ,发现“生物膜”是导致这些细菌性疾病难以根治的主要原因,以生物膜形式存在的微生物不同于浮游细菌 ,它们对抗生素等杀菌剂、恶劣环境及宿主免疫防御机制有很强的抗性。

    生物膜内细菌在生理、代谢、对底物的降解或利用,和对环境的抵抗能力等方面都具有独特的性质。生物膜:是微生物生长的聚集体。微生物不可逆的附着于惰性或活性实体的表面,繁殖、分化,并分泌一些多糖基质、将微生物群落包裹其中,而形成的微生物聚集体膜状物。它是相对于游离状态微生物而言的另一种微生物的存在方式。生物膜可由同种或不同种微生物形成。有时可以看到包裹在舌头上的舌苔,就是典型的生物膜——菌膜,特别是当前一天的半夜摄入了大量的碳水化合物或者酒精时,早上可以明显地从镜子里看到包裹在舌头上的菌膜——舌苔。

    2)清除“坏菌”需要生物膜破坏剂:Biocidin是一种含有溶解菌膜的制剂,它能破坏包裹在胃肠道粘膜外的“粘液”,从而让真菌暴露在治疗性补充剂、免疫抗体和药剂的环境中。每天两次,服用两个月。大部分菌膜制剂含有酶类,所以为了避免这些酶被消化,应该在非用餐时间服用。

  7. 抗真菌制剂:

    1)可以选择以下两种抗真菌药物:无法穿过小肠粘膜的抗真菌药物,即不被肠道吸收的抗真菌药物是治疗真菌性肠炎的最好选择,例如:制霉菌素、两性霉素,这两种抗真菌抗生素中的任一种都可以作为治疗真菌性肠炎的处方。这两种抗真菌药物不能穿过胃肠道粘膜,因此会停留在消化道里治疗真菌。其他的抗真菌抗生素会被快速地吸收因而无法治疗肠道中的真菌。这两种抗真菌抗生素中的任一种都可以作为治疗真菌性肠炎的处方。

    ✔ 制霉菌素 1500000 单位,每天分为三次服用,持续两个月,这是成人的最低剂量,建议在服用之前用水冲洗掉包裹在药物外面的那层棕色的化学糖衣。应该同时开克霉唑—10mg,每天分为三次服用。制霉菌素片可以治疗胃中以及胃远端的真菌性肠炎,因此,还需要采用治疗口腔、咽部和食管的真菌的疗法,如克霉唑。如果没有同时治疗的话,那么就会与鼻窦中活跃的真菌感染接种相似,胃微生物组通常会再次发生真菌感染。如果已经治愈了口腔、咽部和食管的感染,就不需要采用克霉唑同时进行辅助治疗。

    ✔ 两性霉素 250mg,每天分为三次服用,持续两个月,这是成人的最低剂量。

    2)可以穿过小肠粘膜的抗真菌药物,是治疗体内除胃肠道以外其他部位的真菌感染选择,如大氟康。

    3)针对不同的临床症状采用不同的抗真菌抗生素,是从业者在治疗真菌性肠炎时最常进入的临床误区,这也是导致真菌性肠炎未被合理治疗以及成千上万慢性胃肠道疾病(如肠易激综合征)患者感到绝望的主要原因。另一个最常见的误区是:没有意识到只有通过药物干预才能“治愈”或成功治疗真菌性肠炎。单独采用草药疗法、能量疗法和饮食疗法都是有帮助的,但如果不采用药物治疗,真菌性肠炎的患者,通常只要进食碳水化合物就会导致疾病复发。

    4)检验治疗是否成功的方法:患者是否可以偶尔摄入一次甜点或面包而不出现典型的症状,如胀气、产气、腹部不适、腹泻。

    5)在成功应用肠道过度生长的真菌治疗之后,应该建议患者在摄入一顿碳水化合物丰富的餐次之前,或不久之后服用一次益生菌,补充的有益菌群可以监视并抑制随食物进入体内的念珠菌。

    6)药物剂量不足是抗真菌治疗的常见误区之一。制霉菌素、两性霉素不被肠道吸收,因此,不用担心过量的问题呢?可以使用很高剂量的药物来有效地根除真菌

    7)治疗持续时间:针对入侵到组织中的真菌,治疗至少要不间断地持续进行两个月。比如:一个甲藓(脚趾甲真菌感染)炎症的案例,在清除真菌时,有人能分清真菌、指甲或者甲床之间的分界线吗?不能。因为真菌已经基本上融入到正常组织中了。随着治疗的进行,会神奇地在一 夜之间将真菌彻底清除吗?不会。因为真菌的消除是一个需要时间的缓慢恢复过程。在鼻窦或者胃肠道的真菌感染也是如此。都需要进行持续性的治疗。通常在开始治疗方案的三周之内,症状就会开始减轻。如果真菌性肠炎的症状没有减轻甚至会有加重,原因通常是真菌的死亡导致毒素的释放引起的赫氏反应,或者患者私下里继续摄入精加工的碳水化合物,造成抗真菌疗法对真菌性肠炎无效的主要原因。

    8)真菌性鼻窦炎的治疗方法:抗真菌药物——伊曲康唑喷剂。每次对每个鼻孔按压一下,每天两次。如果无效,可以通过CT或MRI找到治疗无效的结构性原因(粘膜粘稠、息肉、积液),同时要确诊是否是真菌性鼻窦炎。可能需要耳鼻喉科医生进行小手术才能解决的问题,然后再充分清洁鼻骨孔, 从而使抗真菌喷雾能够进入鼻窦。 

疗程方案小结:
  1. 两个月疗程的真菌性肠炎治疗需要通过以下五个制剂来确保疗效:

    1)制霉菌素或两性霉素——每天三次。

    2)优质的益生菌,每天两次,每次一片,餐前一小时或睡前服用。

    3)低碳水化合物饮食,如原始人饮食法。

    4)Biocidin(一种“菌膜破坏剂”):每天两次,每次1-2粒,餐前一小时服用。

    5)牛血清免疫球蛋白或者牛初乳:餐前一小时或睡前服用最佳,逐渐增加至每天两次。

  2. 如果使用了全身性抗真菌抗生素,服用超过十天的话,需要进行定期的(每 2 周)肝功能检测。优先选用大扶康(100mg,每天分为两次服用),它主要是通过肾代谢,但功效相对较低,而且可能需要更高的剂量(200mg,每天分为两次服用)。

  3. 全身性抗真菌药物可以加强肠道抗真菌药物的效果,特别是当通过血液检查发现存在念珠菌抗体、抗原或抗体/抗原复合体,即确诊为散播性念珠菌感染时。通过药物基因组检测可以检测出机体对抗菌性药物的反应,从而找出哪些全身性抗真菌药物在患者体内的代谢途径是有风险的。根据经验来看,机体对全身性抗真菌药物的反应是可以通过药物基因组检测来解释。

  4. 抗真菌治疗的重点慢病人群:免疫组失衡是引起癌症、过敏、自身免疫性疾病、慢性传染性疾病和免疫缺陷综合征的根本原因,这些疾病占据了所有组学失衡的大部分比例。真菌引起的免疫组应激对这些疾病起到重要作用。此外,慢性真菌性鼻窦炎本身可能是亚临床的,或者对上呼吸道造成的干扰相对较小,但是如果慢性真菌性鼻窦炎引发全身性炎症反应,或者“扰乱”免疫系统,使其无法应对严重的慢性感染或失去对抗癌症的能力,那么真菌性鼻窦炎的临床意义就变得格外重要了。

总结:

一、慢性真菌感染是所有全身炎症性疾病,包括:过敏、自身免疫性疾病、免疫相关疾病(例如癌症),以及大多数内科和精神疾病的常见病因或恶化因素。粪便检测可能存在酵母菌,并且应该对培养出任何酵母菌的患者进行草药和抗真菌药物的敏感性检测。

二、只要患者的依从性好,那么针对真菌性肠炎和鼻窦炎的慢性真菌感染治疗就是简单易行的。尤其应该让真菌性肠炎的患者采用低碳水化合物饮食,同时需要支持和教导患者保持这一重要的饮食变化,所以让患者参与到真菌性肠炎、真菌性鼻窦炎和全身性念珠菌病的治疗中是至关重要的。

三、治疗的成功包括六个关键部分:

  1. 口服制霉菌素或两性霉素

  2. 牛血清免疫球蛋白

  3. 低碳水化合物的原始人饮食

  4. Biocidin等清除生物膜制剂

  5. 益生菌

  6. 用伊曲康唑治疗鼻窦炎

四、未经治疗的鼻窦炎可能最终会把真菌再接种到胃肠道,所以要同时治疗慢性真菌性鼻窦炎和肠炎。虽然精确诊断是一个根本目标,但由于慢性念珠菌和酵母菌感染的治疗是非常安全的,所以在等待诊断性检测结果出来时,医生应考虑根据推定诊断,先治疗患者可能存在的慢性念珠菌和酵母菌感染。由于安全性很高,如果诊断性检测太贵或无法进行,那么可以依据问卷等推论诊断进行治疗。然而,选择依据推论诊断的临床医生和功能医学初级医生应该首先熟悉功能医学诊断性检测,以便熟悉慢性念珠菌和酵母菌感染的治疗参数。

五、由于慢性念珠菌感染和酵母菌感染之间的共同点,所以如果可以进行检测,那么应该对所有患者进行多种常规的功能医学诊断性检测,本文列出的是相关的诊断性检测项目:

  1. 胃肠道功能检测(粪便)

  2. 念珠菌的 IgG、IgA 和IgM,念珠菌抗原,念珠菌免疫复合体(血液)

  3. IgG 食物敏感检测(血液)

  4. 有机酸代谢真菌失调标记物