编者按:病毒感染除了在急性感染期引发症状外,还会引发自身免疫反应。功能医学从寻找病因着手,其中“五个引起疾病的环境因素”之一“微生物”与健康的关系越来越受到重视,病毒一直是致病因素之一,除了引发急性感染外,病毒也会引发免疫及防御系统生理失衡,今天我们邀请了功能医学专家王树岩医生整理了病毒与自身免疫性疾病的关系,与大家分享。

2020年是令人印象深刻的急性病毒感染流行的一年,大家会重新审视抗病毒药物和疫苗问题及注意事项,病毒感染转成慢性损伤,也会引起自身免疫病。近些年的研究发现,人类内源性逆转录病毒(HERVs)在自身免疫性疾病中起重要作用,噬菌体(感染细菌的病毒)在临床治疗中受到重视,总病毒载量(TVL)受外源性病毒、总微生物载量(TML),以及总炎症/免疫原性载量(TlL)共同影响(见图1)。

图1 总病毒载量的组成

2019年底至2021年初,新冠病毒在全球流行(见图2),持续一年多的时间里,全球新冠病毒感染超过1亿人,因新冠病毒死亡人数超过200万。目前病毒仍然在全球肆虐,严重影响了人类的经济发展与生活方式。人们对新冠病毒还在进一步研究中,人类与病毒交锋的经验将为我们战胜新冠病毒提供宝贵经验。

图2 全球新冠病毒数据

 

病毒感染与自身免疫性疾病

已知的和流行的病毒,如EB病毒(EBV)、细小病毒B-19(PvB19)、巨细胞病毒(CMV)以及人类乳头状瘤病毒(HPV)等,这些病毒是影响表观基因的外源性病毒。研究发现,自身免疫患者很可能同时“感染”了多种病毒,比如:已经被证实,硬皮病常常发生在伴有EBV、PvB19和CMV的活动性和不寻常部位感染的患者。幽门螺杆菌可能作为一种协同微生物发挥强大的作用,通过协调作用,同时引发免疫抑制,从而允许其他微生物繁殖,并引发全身炎症(见图3)。我们需要了解的一个重要概念是,病毒感染通过直接增强病毒复制的基因组,促进有利于病毒复制的细胞因子环境,以及通过刺激通常被病毒“劫持”的NF-kB来促进病毒复制,从而促进其他病毒感染的激活。因此,任何病毒的激活或抑制,都可以间接地促进其他病毒群的激活或抑制。系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病和干燥综合征等自身免疫性疾病长期以来被认为与感染有关,尤其是病毒病因学。

图3 细菌和病毒影响免疫的协同作用

EB病毒在自身免疫性疾病发病机制中的作用:

■ 许多观察表明,EB病毒参与了系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制,EB病毒感染引发传染性单核细胞增多症,导致患SLE的风险增加。在系统性红斑狼疮中,血清学提示EBV病毒载量更高,某些EBV抗原和具有病理重要性的自身抗原之间可以检测到强烈的交叉反应。

■ SLE患者对EB病毒免疫应答失调。EB病毒抗原表现出与常见SLE抗原分子结构模拟,以及与关键免疫调节成分的功能分子模拟。部分地区研究发现SLE患者EBV血清阳性率较高,尤其是针对早期EBV抗原,提示病毒频繁再激活。研究表明,SLE特异性血清学反应、基因表达、病毒载量、T细胞反应,以及EBV的分子模拟,进一步支持EBV在狼疮病因和发病机制中的潜在作用。

病毒感染与硬皮病(SSc)的发病机制:

■ 巨细胞病毒(CMV)导致硬皮病(SSc)的病理基础:

  • 直接感染内皮细胞和免疫细胞

  • 促纤维化细胞因子的诱导

  • SSc患者CMV抗体水平升高

  • HCMV晚期蛋白UL94与人内皮细胞表面整合素-NAG-2蛋白复合物的分子模拟机制

  • 巨细胞病毒内皮抗体杀死内皮细胞并引起纤维化的交叉反应

  • 抗UL94抗体与真皮成纤维细胞结合,并将其转化为硬皮病表型

■ EB病毒致硬皮病(SSc)的病理基础:

  • 大多数SSc患者表现为血管和真皮细胞的活动性感染

  • 病毒引发的基因诱导并促进了原发性硬皮病的表型

■ 人类细小病毒19(PvB19)致硬皮病(SSc)的病理基础:

  • 内皮细胞、免疫细胞和真皮细胞的直接感染

  • 促纤维化细胞因子的诱导

  • 骨髓感染见于许多SSc患者,与疾病严重程度直接相关,在健康患者中从未发现;骨髓纤维细胞参与SSc

  • PvB19感染引发多种自身抗体的形成:核抗原(ANA)、类风湿因子(RF)、中性粒细胞胞质抗原、线粒体抗原(AMA)、平滑肌、胃壁抗原和磷脂

EB病毒感染、维生素D缺乏和自身免疫的进展步骤:

研究模型假定自身免疫在以下步骤中进化:(1)CD8+T细胞缺乏;(2)原发性EBV感染;(3)CD8+T细胞对EBV的控制减弱;(4)EBV载量和抗EBV抗体增加;(5)靶器官中的EBV感染;(6)EBV感染的自体反应性B细胞在靶器官中的扩张;(7)自体反应性T细胞浸润到靶器官;(8)靶器官中异位淋巴滤泡的产生。研究还提出,在高纬度地区,阳光和维生素D被剥夺,会加剧CD8+T细胞缺乏,进一步削弱对EBV的控制,从而促进自身免疫性疾病的发展。

芳香烃受体介导的EBV再激活诱导是干燥综合征的危险因素:

一项研究将外源性暴露与病毒再激活联系起来。芳香烃受体(AhR)是一种活化的转录因子,通过与环境污染物,包括2,3,7,8-四氯二苯或二恶英(TCDD或二恶英)结合来介导多种生物效应……这项研究评估了配体激活的AHR激活EBV的可能性……TCDD增强了BZLF1转录,它介导了EBV阳性B细胞系和唾液腺上皮细胞系中,EBV感染从潜伏型向裂变型的转变。此外,TCDD诱导的BZLF1mRNA和EBV基因组DNA水平的增加,在B细胞系中得到证实。干燥综合征患者的唾液激活了CYP1A1和BZLF1的转录。此外,CYP1A1和BZLF1启动因子活性之间存在正相关。AhR配体引起EBV激活B细胞和唾液上皮细胞的再激活,这些配体参与干燥综合征的发病。

这是一项令人震惊的研究:它提供了直接感染、外源性毒素暴露和自身免疫之间联系的证据,进一步来说,这项研究还表明外源性暴露也可以增强HERV的转录(直接或间接通过病毒反式激活),这也有助于自身免疫疾病的发展。

硬皮病多种微生态失调的临床意义:

硬皮病是一种自身免疫性疾病,以血管闭塞、细胞外基质过度沉积,以及皮肤、肺、胃肠道、心脏和肾脏结缔组织纤维化为特征。系统性硬化症的发病机制极其复杂,目前尚无统一的假说解释所有方面。在过去的20年里,越来越多的证据表明,感染性疾病可能是全身硬化的病因之一。系统性硬化患者中特异性菌株占优势,抗体滴度增加,以及分子模拟诱导自身免疫反应等证据表明,感染因素可能参与系统性硬化的发生和发展。典型的硬皮病患者有多种活跃的微生物感染/或定植,因此表现出免疫抑制。临床医生必须了解总微生物载量(TML),而不仅仅是某一种感染的存在,还必须进行细菌定量检测,尤其是幽门螺杆菌。抗病毒药物的临床价值是有限的,但在个别病人中仍然可能被认为是有效的,因为它们是针对单一病毒的单一途径,但对总病毒载量(TVL)的疗效有限。任何药物抗病毒干预自身免疫疾病的失败都不能反驳自身免疫的病毒病因学。

为了降低各类病毒的总病毒载量(TVL),应注意采用一种普遍性的抗病毒方法:(1)流行性病毒是临床医生和患者最常考虑的常见病毒,有现成的诊断方法,如:艾滋、乙肝、丙肝、巨细胞包涵体病毒、EB病毒,人类细小病毒19等。与非硬皮病(SSc)患者相比,SSC患者表现出的病毒感染不仅更活跃,而且在不同的部位也更活跃。(2)永久嵌入人类基因组的人类内源性逆转录病毒,通常没有可用的实验室评估,临床医生应将这一类别视为总病毒载量(TVL)、总微生物载量(TML)和总炎症/免疫原性载量(TlL)的隐匿因素。(3)噬菌体负载量——身体的总细菌负载量(TBL),特别是肠道内的微生物量,含有侵袭细菌的特异性病毒,称为噬菌体,这些细菌特异性病毒对肠道的TML有显著贡献。因此,考虑减少/改善肠道中的TBL,预计也会减少TVL,促进TIL的减少。(4)减少TVL的其他方法是减少炎症和细菌负荷:细菌碎片如LPS/内毒素,其他病毒感染(通过“反式激活”),以及任何其他激活的炎症刺激NF-kB,有望通过NF-kB途径,促进病毒复制。通过这种方式降低TBL与TVL,从而降低TIL。理解这一点有助于解除临床医生和研究人员理解慢性疲劳综合征(CFS)中的困惑,尤其是在小肠菌群过度生长(SlBO)和肠道菌群失调引起的CFS,病毒复制增加的证据通常使CFS变得复杂。SlBO的细菌碎片/LPS等,通过NF-kB等途径促进病毒复制,而来自SlBO的LPS也会导致其他问题,如细胞色素p450受损,导致外源性毒素积累,以及由此产生的多种化学物敏感增加,持续的低级别炎症和氧化状态,导致HPA轴和线粒体功能丧失。SIBO可导致色氨酸缺乏,血清素和褪黑素的缺乏可能与通过细菌色氨酸酶结合有关,维生素B12缺乏可能是由于B12与细菌H2S结合增加有关。

人类内源性逆转录病毒(HERV)在自身免疫性疾病中起着重要作用:

人类DNA被病毒感染的残余物“预载”,这些残余物在数万年内由父母传给后代;这些内源性病毒单体被简化为人类DNA,现在已知会随着免疫原性病毒残余物的产生和预期的炎症免疫反应而重新激活。如前所述,与外源性病毒反式激活相关,外源性/表观基因病毒(如流感病毒和单纯疱疹l型)的复制增加内源性病毒的表达;因此,一种减少/控制疱疹病毒激活的方法抑制外源性病毒的复制。HERV的激活被DNA甲基化所抑制;相反,DNA低甲基化与人类和动物的SLE密切相关。

■ HERV自身免疫相关性

  • 类风湿性关节炎:在类风湿性关节炎患者中检测到多个HERV的表达;HERV-K10显示分子模拟

  • 幼年类风湿:HERV-K10

  • 多发性硬化(MS):相关逆转录病毒元件(MRSV)型HERV-W;MS患者血液和脑细胞中env RNA和蛋白质表达增加;HERV-H/F家族HERV-Fc1活性和RNA产生明显增加;染色体1上的HERV-K18是MS的危险因素

  • 银屑病:HERV-W、K、E和变异ERV-9/HERV-W表达增加

  • 狼疮:HERV-E和HERV-K的低甲基化

■ HERV诱导自身免疫疾病的机制

  • 分子模拟(HERV-K10)

  • 超抗原生产(HERV-K)

  • LTR(肠末端重复序列)介导的基因表达改变

  • 抗原与免疫复合物形成

■ HERV激活:

  • DNA低甲基化

  • 反式激活

噬菌体(感染细菌的病毒)在临床中越来越受到重视:

众所周知,胃肠道的管腔充满了细菌;研究人员逐渐地认识到细菌失衡(定量)和代谢/行为紊乱(定性)通过多种机制参与各种疾病。噬菌体是感染细菌的病毒,而胃肠道细菌本身容易发生菌群数量和质量失衡,容易受到噬菌体——病毒的感染。因此,任何对失调的完全理解也必须考虑到噬菌体的作用。

■ 噬菌体(也称为“病毒样颗粒”或“VLP”)

  • 噬菌体(“感染细菌的病毒”)是地球上最丰富的生物体;它们的数量是细菌的10倍;在人类胃肠道中发现了1200多种基因型。

  • 肠道病毒组主要由这些以肠道细菌为食的原核病毒控制,由于所有噬菌体颗粒的繁殖能力都是未知的,因此不鼓励将其描述为“病毒”,而倾向于“病毒样颗粒”(VLP)。

  • 噬菌体通过“细菌群落的不稳定性”影响细菌的多样性和“种群结构”,噬菌体的感染性和溶解性将明显改变。

  • 影响特定细菌种群的存活和死亡,溶酶原的作用直接导致更多的病毒颗粒和细菌死亡,并释放细菌和病毒免疫原。相反,人体肠道噬菌体群体在生理规范(纵向稳定性)内不会随着相应的细菌定植发生显著变化(普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii除外,其噬菌体群体与之成比例);大多数噬菌体似乎对应(34-41%)厚壁菌门。

  • 噬菌体参与基因转移和基因组重组,它们还携带许多抗生素耐药基因:多药外排转运蛋白(n=355)、万古霉素耐药基因(n=129)、四环素耐药基因(n=18)和β-内酰胺酶(n=16)。

  • 病毒样颗粒(VLP)序列占人类粪便总DNA的4%到17%;这种数量上的少数DNA物质可能对疾病有深远的病理学意义。

  • 以抗核抗体和由此产生的免疫复合物为特征。来自肠道噬菌体的病毒颗粒肯定会被吸收,然后会导致:(1)原发性炎症;(2)HERV的反式激活;(3)对DNA的交叉反应(如ANA);(4)免疫复合物沉积。

  • “自身免疫性疾病”克罗恩病患者的每个活检样本(21-41亿)比健康对照组(12亿)含有更多的噬菌体。

  • 噬菌体种群是通过饮食改变而改变的,但其含义尚不清楚。

下表介绍了临床上常见的病毒与自身免疫之间的关系

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