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衰老是一个复杂的过程,在这一过程中,机体会出现整体或部分的退化,主要器官中的细胞不断死亡。衰老被称作是“一生中器官和细胞凋亡和维持人体内稳态、活力和生命的应答机制之间的碰撞”。衰老的准确原因尚未完全确定,但现在的研究表明,衰老是过度损伤和受损组织再生这两个过程共同作用下的产物。损伤随时间推移不断积累,特别是DNA损伤,会使细胞功能下降,导致衰老。因此,细胞核组织再生,以及健康老龄化(抗衰老)的治疗目的是减少过度损伤的原因,如:活性氧和活性氮、炎症、环境中的毒素,以及代谢副产物,如糖化终产物和高同型半胱氨酸等。同时,通过改变生活方式、采取有针对性的补充疗法,来增强细胞功能和再生过程。今天我们一起学习衰老机制中非常重要的自由基。过度退化的原因之自由基自由基与衰老很多因素会加速衰老,而衰老的自由基理论并不被所有人承认。1956年,随着生命科学的飞速发展,英国人Harman提出了自由基学说。从这个理论自发表起就一直是最受支持的一种学说。该学说认为,自由基攻击生命大分子造成组织的细胞损伤,是引起机体衰老的根本原因,也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因,以上观点被越来越多的实验所证明。根据这一理论,当氧化压力压倒抗氧化防御体系时,随之而来的损伤就会导致不断的退化。尽管环境毒素和其他外因也能产生活性氧,但细胞内部线粒体的呼吸作用目前仍被认为是活性氧最主要的来源。自由基(Freeradical)是人体生命活动中各种生化反应的中间代谢产物,具有高度的化学活性,是机体有效的防御系统,若不能维持一定水平则会影响机体的生命活动。但自由基产生过多而不能及时清除时,它就会攻击机体内的生命大分子物质及各种细胞器,造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤,加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。尽管人们可能认为机体的代谢速率能够预示活性氧的产生量,进而预测其寿命,但研究结果表明,相较于代谢速率,线粒体的活性氧产生量是测量机体寿命长短更好的标志。活性氧可能仍会在衰老的其他机制中起到关键作用。自由基又叫游离基,它是由单质或化合物的均裂(HomdyticFission)而产生的带有未成对电子的原子或基团。它的单电子有强烈的配对倾向,倾向于以各种方式与其他原子基团结合,形成更稳定的结构,因而自由基非常活泼,成为许多反应的活性中间体。(图1显示活性氧的常见来源,以及由此产生的细胞应答)图1活性氧的来源及细胞应答自由基的产生外界因素:人体细胞在正常的代谢过程中,或者受到外界条件的刺激(如高压氧、高能辐射、抗癌剂、抗菌剂、杀虫剂、麻醉剂等药物,香烟烟雾和光化学空气污染物等作用),都会刺激机体产生活性氧自由基。内部反应:人体内酶催化反应是活性氧自由基产生的重要途径。人体细胞内的黄嘌呤氧化酶、髓过氧化物酶和NADPH氧化酶等在进行酶促催化反应时,会诱导产生大量的自由基中间产物。除酶促反应外,生物体内的非酶氧化还原反应,如核黄素、氢醌、亚铁血红素和铁硫蛋白等单电子氧化反应也会产生自由基。自由基积极的生物学功能自由基作为人体正常的代谢产物,对维持机体的正常代谢有特定的促进作用,这种促进作用主要表现在对机体危害物的防御作用:增强白细胞的吞噬功能,提高杀菌效果:白细胞在吞噬细菌的过程中,对氧的消耗量激增,会产生大量的O2-·和H2O2,两者通过Haber-Weiss反应还会进一步产生OH·,这些活性氧对病原菌都有很强的杀灭效果。OH·还可引发被吞噬细菌的不饱和脂肪酸降解,降解终产物丙二醛也是一种强力杀菌剂,足以致细菌死亡。促进前列腺素的合成:前列腺素是人体内的一种重要的激素,它以花生四烯酸为前驱物质,经膜上多酶系统催化氧化生成,其生物合成途径中必须有氧自由基(OH·或O2-·)的参与。参与脂肪加氧酶的生成:血小板脂肪加氧酶作用于花生四烯酸生成1,2-氢过氧化-5,8,11,14-碳四烯酸(12-HPETE)及其他相关的化合物,该类化合物是一系列具有强生物学活性化合物(如白三烯)的前体。在HPETE形成过程中有活性氧自由基参与。参与胶原蛋白的合成:胶原蛋白的前体称原胶原蛋白。原胶原蛋白中的脯氨酸和赖氨酸经羟化酶的羟化作用是原胶原蛋白合成的关键步骤。在此酶促羟化过程中,需要O2-·、H2O2、OH·或1O2等活性氧自由基的参与。参与肝脏的解毒作用:机体对外来毒物的解毒作用主要在肝脏进行,解毒作用实质是在肝微粒体细胞色素P450催化下对各类毒物的羟化作用。一定剂量范围内的外来毒物可被羟化并排出体外而完成解毒作用,当剂量大时,机体受不住就会出现中毒。在肝解毒过程中,连接于细胞色素上的O2-·自由基是真正起羟化作用的物质。参加凝血酶原的合成:凝血酶原是凝血酶的前体。在凝血酶原合成过程中,其前体蛋白质氨基端的10个谷氨酸残基经过酶促羧化作用转变为10个γ-羧基谷氨酸残基,形成凝血酶原。该羧化过程与氧自由基密切相关,没有氧自由基的参加,就不能形成凝血酶原。参与血管壁松弛而降血压:NO·是精氨酸在酶作用下形成的一种信号化合物,还作为细胞松弛因子而松弛血管壁,降低血压。血管扩张剂(如乙酰胆碱等)启动一个钙调节受体,在NO·合成酶催化和NADPH参与下,氧化L-精氨酸的胍基生成NO·并释放到细胞外。接着活化可溶性鸟苷酸环化酶,使血管平滑肌与血小板中的cGMP水平增加,从而促进血管平滑肌松弛,抑制血小板凝聚和粘附到内皮细胞上。杀伤外来微生物和肿瘤细胞:NO·和O2-·结合以后生成ONOO-阴离子,在略高于生理pH的碱性条件下相当稳定,从而允许其由生成位置扩散转移到较远的位置。一旦在低于生理pH的酸性条件下(病理条件下往往如此),ONOO-立即分解生成NO·和O2-·,这两种自由基的氧化性非常强,具有很大的细胞毒性,对于杀伤外来微生物和肿瘤细胞非常有意义。然而,在生命活动中,由于经常受到各种外界不良因素的刺激,导致机体组织中的自由基数量往往过多,甚至对机体组织产生危害。自由基对生命大分子的损害自由基具有高度的活泼性和极强的氧化反应能力,能通过氧化作用攻击体内的生命大分子,如核酸、蛋白质、糖类和脂质等,使这些物质发生过氧化变性、交联和断裂,从而引起细胞结构和功能的破坏,导致机体的组织破坏和退行性变化。OH·是最活泼的自由基,也是毒性最大的自由基。它可和活细胞中的任何分子发生反应而造成损伤,而且反应速度极快,被破坏的分子遍及糖类、氨基酸、磷脂、核苷和有机酸等。O2-·的毒性是机体发生氧中毒的主要原因,由它引起的损伤表现在使核酸链断裂、多糖解聚及不饱和脂肪酸过氧化作用,进而造成膜损伤、线粒体氧化磷酸化作用的改变及其他一系列的变化。所有能产生O2-·的生物系统都能通过歧化反应生成H2O2,能使少数酶的-SH(巯基)氧化失活。因为H2O2能迅速穿过细胞膜,而O2-·不能,在细胞内的H2O2能与Fe2+或Cu2+离子反应生成OH·,另外紫外线也能使H2O2均裂生成OH·,这是H2O2毒性的真正原因。自由基对核酸的损害:自由基作用于核酸类物质会引起一系列的化学变化。例如,氨基或羟基的脱除、碱基与核糖连接链的断裂、核糖的氧化和磷酸质键的断裂等。反应还会形成新的自由基,发生连锁反应,导致核酸碱基破坏,产生遗传突变,严重受损的不能修复,导致细胞死亡。自由基对蛋白质的损害:自由基可直接作用于蛋白质,也可通过脂类过氧化产物间接作用于蛋白质而产生破坏作用。如过氧自由基(ROO·)可使蛋白质分子发生交联,生成变性的高聚物,其他自由基则可使蛋白质的多肽链断裂,并使个别氨基酸发生化学变化。更严重的是,自由基可改变酶蛋白的化学结构,导致酶生物活性的丧失。自由基对糖类的损害:自由基通过氧化性降解使多糖断裂,如影响脑脊液中的多糖,从而影响大脑的正常功能。自由基使核糖、脱氧核糖形成脱氢自由基,导致DNA主链断裂或碱基破坏,还可使细胞膜寡糖链中糖分子羟基氧化,生成不饱和的羰基或聚合成双聚物,从而破坏细胞膜上的多糖结构,影响细胞免疫功能的发挥。自由基对脂质的损害:脂质中的多不饱和脂肪酸由于含有多个双键而化学性质活泼,最易受自由基的破坏,发生过氧化反应。磷脂是构成生物膜的重要部分,因富含多不饱和脂肪酸故极易受自由基破坏。膜中磷脂发生过氧化作用,会引起膜中蛋白质及酶的交联或失活,导致膜通透性的变化,严重影响膜的各种生理功能。亚细胞器膜磷脂所含的不饱和脂肪酸比质膜的还多,所以对过氧化反应更为敏感。如果细胞内线粒体膜被氧化受损,则会使能量生成系统受到影响。溶酶体膜若受到破坏则会释放出其中的水解酶系,会使细胞内多种物质水解,严重时甚至会造成细胞自溶,组织坏死。由此可见,若自由基对生物膜的破坏很严重,就会引起细胞功能的极大紊乱。生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积:自由基作用于脂质能发生过氧化反应,其氧化的终产物丙二醛等会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合,形成脂褐素。由于脂褐素不溶于水,所以不能随着机体的代谢排出体外,在细胞内逐渐堆积。其颗粒呈圆形或椭圆形,直径约为1~5微米,颗粒大小会随年龄的增大而增大。老年斑就是由脂褐素在皮肤的堆积而形成的,老年斑的出现是人体衰老的一个明显的外表象征。另外,随着胶原蛋白的交联聚合,会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合能力减弱,会导致皮肤失去张力,皱纹增多,老年骨质再生能力减弱等。脂褐素在脑细胞中的堆积,会出现记忆力的减退或使智力发生障碍,甚至出现老年性痴呆症。眼球晶状体长期暴露于光和氧中,极易发生脂质氧化损伤,导致视网膜模糊,引起白内障和老年黄斑变性。器官组织细胞的破坏与减少:器官组织细胞的破坏与减少是机体衰老的症状之一。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基引起的脂质过氧化而造成对细胞膜与细胞器膜的损害,改变了生物膜的结构与功能,影响了膜的通透性与流动性,从而导致了膜功能的紊乱,加快机体的衰老。另外,自由基作用于核酸引起的基因突变改变了遗传信息的传递,导致蛋白质与酶的合成错误及酶活性的降低。自由基还可与膜上的酶发生作用,影响细胞正常生理功能的发挥。自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程。这些结果的积累,造成了器官组织细胞的老化与死亡。免疫功能的降低:免疫功能是指机体抵抗外来有害物质入侵的能力。人体内的免疫系统包括细胞免疫和体液免疫。自由基作用于免疫系统,会引起人体细胞免疫与体液免疫功能减弱,并使免疫识别力下降,免疫系统在攻击病原体和异常的细胞时,也侵犯了自身正常的细胞和健康组织而出现自身免疫性疾病。有研究表明,弥散性硬皮病、系统性硬结、溃疡性结肠炎和成胶质病变等自身免疫性疾病往往伴有较多的染色体断裂现象,这类病人血液中有一种血清因子能够促进正常的淋巴细胞染色体发生断裂。自身免疫疾病的病变过程与自由基关系密切,其致病机理可能是由于特殊血清断裂因子的作用或细胞的氧化代谢而产生了大量的OH·和O2-·所致。自由基与疾病的关系▫自由基与心血管疾病:大多数心血管疾病的主要原因是动脉粥样硬化,是动脉壁的一种多因素疾病。自由基攻击动脉血管壁和血清中的不饱和脂肪酸使之发生过氧化反应而生成过氧化脂质,后者能刺激动脉壁,增加粥样硬化的趋势。动脉硬化的程度与硬化斑中脂质过氧化程度呈正相关,血管内壁的蜡样物质就是脂质发生过氧化反应的直接证明。动脉粥样硬化的早期,在内皮下层间隙形成脂质沉淀,即所谓的脂肪条纹。随着年龄的增加,粥样硬化症呈增多的趋势,这与老年人动脉壁不饱和脂肪酸含量高,血清中Fe2+和Cu2+含量高,Fe2+或Cu2+通过Haber-Weiss反应促使OH·产生,OH·的存在加剧了脂质过氧化进程。过氧化产物丙二醛促使弹性蛋白发生交联,破坏了其正常的结构和功能,其应有的弹性与水结合能力丧失,最终产生了动脉硬化症,从而引起冠心病等其他心血管疾病。▫自由基与癌症:致癌过程是一个复杂的多阶段的过程,包括诱发和促进两步。一个正常的细胞发生癌变必须经历诱发和促进这两个阶段,这就是两步致癌学说。大量研究证明,诱发阶段与自由基关系密切,促癌阶段也与自由基有关,促癌能力与其产生自由基的能力相平行。致癌物必须在体内经过代谢活化形成自由基并攻击DNA才能致癌,抗癌剂也必须通过自由基形式去杀死癌症。▫自由基与缺血后重灌流损伤:缺血所引起的组织损伤是致死性疾病的主要原因。有许多证据说明,在完全性缺血、缺氧时,组织损伤程度较轻,而在缺血后再灌注时,由于自由基的急剧增多而使组织损伤更加严重。在缺血后重灌流状态下,细胞内的氧自由基主要来自黄嘌呤氧化酶,它是由前体黄嘌呤脱氢酶转变而来的。该脱氢酶广泛存在于各种组织细胞中,它是以NAD+为电子接受体,所以不产生自由基。当组织细胞缺血时,ATP生成量减少,导致细胞内能量不足,不能维持正常的离子浓度。于是,Ca++重新分布使得细胞内Ca++浓度增大,激活了一种蛋白酶而将脱氢酶不可逆地转化成氧化酶。另外,缺血使得细胞内ATP减少,AMP增多,AMP又可逐步分解成次黄嘌呤,而次黄嘌呤是氧化酶的适宜作用底物。当重灌流时,氧分子重新进入组织,与组织中积累的次黄嘌呤和氧化酶发生反应,生成大量的活性氧自由基。这些活泼且有强氧化性的自由基使细胞膜脂质过氧化,使透明质酸和胶原蛋白降解,从而改变了细胞的结构与功能,造成组织的不可逆损伤。另外,在缺血组织中具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍,从而加剧了自由基对缺血后重灌流组织的损伤。▫自由基与炎症:当局部氧量过少或外来病原菌侵袭时,大量多形嗜中性白细胞积聚在病变处。这些白细胞由特殊作用的代谢物激活,结合在膜上的NADPH2氧化酶被激活,氧化NADPH2成为NADP+,同时产生大量的O2-·。氧自由基一方面破坏病原菌和病变细胞,另一方面进攻白细胞本身而造成白细胞大量死亡,引起溶酶体酶的大量释放,进而杀伤组织细胞,造成骨、软骨的破坏,导致炎症和关节炎。自由基评估:8羟基脱氧鸟苷(8-oxodG)和谷酰转肽酶(GGT)8-羟基脱氧鸟苷(8-oxodG)是DNA的一种氧化核苷,对了解DNA的损伤情况有指示作用。它在评估氧化损伤、动脉粥样硬化、癌症和其他疾病并发症过程中是很好的指标。8-oxodG被用于估量人所接触的致癌物,如香烟、石棉样纤维、重金属,和多环芳烃等有意义。因此,它的含量很大程度上决定于接触环境毒素的多少。例如,吸烟者尿液8-oxodG的含量高于不吸烟者三倍之多,而居住在污染严重的城市的尿液内8-oxodG的含量几乎是住在乡下的人的二倍。汞接触也和尿液8-oxodG的含量直接相关。减少8-oxodG的最好的治疗是合理饮食,食谱中须包括多种颜色的水果和蔬菜,尤其是紫色甜土豆叶子和杏仁。一项研究发现,增加每天的果蔬摄入量至12份,能在仅仅两周之后惊人地把8-oxodG的含量降低了57%,事前饮食最不好的人改善效果最好。补充辅酶Q10,姜黄素、番茄红素和绿茶都能有效减少这种生物氧化指标。另一个氧化压指标是血清中γ-谷氨酰转移酶(GGT)。流行病学的研究发现,GGT是患病风险的一个重要指标,能够预测各种原因的死亡,包括肝病,癌症和糖尿病。在GGT水平的正常范围内,它对很多化学物质都有清晰的剂量—反应联系,这些物质包括铅,镉、汞、有机氯农药和二恶英。GGT也是氧化压的一个指标,原因也许是它和谷胱甘肽(GSH)的代谢密切相关。它能促进细胞外GSH代谢,并使前体氨基酸被再利用,从而在细胞内再次合成GSH。这个过程被称为γ谷氨循环。然而,矛盾的是,细胞外GSH含量和血清GGT含量却成强烈的反相关。升高GGT水平都表明,使用N-乙酰半胱氨酸提高谷胱甘肽水平,是可以降低GGT的干预措施。此外,功能医学评估可以检测自由基代谢产物及抗氧化系统,来定性和定量分析机体自由基的情况(见图2)图2功能医学氧化压力检测提升自身抗氧化能力的功能医学干预:生活方式改变:戒烟:吸烟烟是产生自由基的常见方式,会增加肿瘤风险,加速癌症细胞生长,尤其是肺癌;吸烟会造成许多慢性病,例如:心血管病症、糖尿病等。避免接触污染的环境:空气污染、农药、有机化合物、重金属等都会产生大量自由基。多食用新鲜有机蔬菜及水果:蔬果中含有天然抗自由基的维生素及黄酮素,以及增加肠蠕动的纤维素,每天食用有颜色丰富的蔬果,补充充足的维生素及黄酮素,可以提升机体抗氧化功能。减少高脂肪食物:研究发现高脂肪及蛋白食物经烟熏、烧烤过程中,肉类油脂与炭火作用形成毒性强的致癌物--多环芳烃;高温烹调会使蛋白质及氨基酸裂解,产生胺类衍生物而致癌。减少加工食物摄取:食品加工过程中会添入色素,防腐剂及香料等,过多食入后,身体会产生过多自由基的,例如:腌制食品含有硝酸盐为致癌物。提升机体抗氧化能力,补充抗氧化剂自由基清除剂是指能清除自由基或能阻断自由基参与的氧化反应的物质。自由基清除剂大多为抗氧化剂,通过清除作用降低活泼自由基中间体浓度,降低自由基连锁反应中扩展阶段的效率来控制自由基的生成。但有些抗氧化剂是通过抑制自由基引发剂(如某些金属元素)的产生而起作用的。自由基清除剂也不都是抗氧化剂,有些系统并未进行氧化作用自由基清除剂发挥作用必须满足三个条件:▫第一自由基清除剂要有一定的浓度;▫第二因为自由基活泼性极强,一旦产生马上就会与附近的生命大分子起作用,所以自由基清除剂必须在自由基附近,并且能以极快的速度抢先与自由基结合,否则就起不到应有的效果;▫第三在大多数情况下,清除剂与自由基反应后会变成新的自由基,这个新的自由基的毒性应小于原来自由基的毒性才有防御作用。自由基清除剂对维持机体的正常生命活动,保持健康起着重要的作用。但是,随着年龄的增长,机体内产生自由基清除剂的能力逐渐下降,从而减弱了对自由基损害的防御能力,使机体组织器官容易受损,加速了机体的衰老,引发一系列的疾病。为了防止此类现象的发生,可以人为地由膳食补充自由基清除剂,从而达到防御疾病、延缓衰老的目的。自由基清除剂分类:▫酶类清除剂:一般为抗氧化酶,主要有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等几种。‣SOD的生理功能及应用:①清除体内产生的过量的超氧阴离子自由基,保护DNA、蛋白质和细胞膜免遭O2-·的破坏作用,减轻或延缓甚至治愈某些疾病,延缓因自由基损害生命大分子而引起的衰老现象,如延缓皮肤衰老和老年斑的形成等;②提高人体对自由基外界诱发因子的抵抗力,增强机体对烟雾、辐射、有毒化学品及医药品的适应性;③增强人体自身的免疫力,提高人体对自由基受损引发的一系列疾病的抵抗力,如炎症、肿瘤、白内障、肺气肿等,治疗由于免疫功能下降而引发的疾病;④清除放疗所诱发的大量自由基,从而减少放射对人体其他正常组织的损伤,减轻癌症等肿瘤患者放化疗时的痛苦及副作用;⑤消除疲劳,增强对剧烈运动的适应力。‣过氧化氢酶(catalase,CAT):过氧化氢酶是另一种酶类清除剂,又称为触酶,是以铁卟啉为辅基的结合酶。它可促使H2O2分解为分子氧和水,清除体内的过氧化氢,从而使细胞免于遭受H2O2的毒害,是生物防御体系的关键酶之一。CAT作用于过氧化氢的机理实质上是H2O2的歧化,必须有两个H2O2先后与CAT相遇且碰撞在活性中心上,才能发生反应。H2O2浓度越高,分解速度越快。‣谷胱甘肽过氧化物酶(GPX):Se-GPX存在于胞浆和线粒体基质中,它以谷胱甘肽(GSH)为还原剂分解体内的氢过氧化物,能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物,并使过氧化氢分解成醇和水,因而可防止细胞膜和其它生物组织免受过氧化损伤。它同体内的超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)一起构成了抗氧化防御体系,因而在机体抗氧化中发挥着重要作用。机体在正常条件下,大部分活性氧被机体防御系统所清除,但当机体产生某些病变时,超量的活性氧就会对细胞膜产生破坏。机体消除活性氧O2-·的第一道防线是超氧化物歧化酶(SOD),它将O2-·转化为过氧化氢和水,而第二道防线是过氧化氢酶(CAT)和GPX。CAT可清除H2O2,而GPX分布在细胞的胞液和线粒体中,消除H2O2和氢过氧化物。因此,GPX、SOD和CAT协同作用,共同消除机体活性氧,减轻和阻止脂质过氧化作用。▫非酶类自由基清除剂:一般包括黄酮类、多糖类、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素和还原型谷胱甘肽(GSH)等活性肽类。‣维生素E又称为生育酚,是强有效的自由基清除剂。它经过一个自由基的中间体氧化生成生育醌,从而将ROO·转化为化学性质不活泼的ROOH,中断了脂类过氧化的连锁反应,有效地抑制了脂类的过氧化作用。维生素E可清除自由基,防止油脂氧化和阻断亚硝胺的生成,故在提高免疫能力,预防癌症等方面有重要作用,同时在预防和治疗缺血再灌注损伤等疾病有一定功效。‣维生素C又称为抗坏血酸,在自然界中存在还原型抗坏血酸和氧化型脱氢抗坏血酸两种形式。抗坏血酸通过逐级供给电子而转变成半脱氢抗坏血酸和脱氢抗坏血酸,在转化的过程中达到清除O2-·、·OH、ROO·等自由基的作用。维生素C具有强抗氧活性,能增强免疫功能、阻断亚硝胺生成、增强肝脏中细胞色素酶体系的解毒功能。人体血液中的维生素C含量水平与肺炎、心肌梗塞等疾病密切相关。‣β-胡萝卜素广泛存在于水果和蔬菜中,经机体代谢可转化为维生素A。β-胡萝卜素具有较强的抗氧化作用,能通过提供电子,抑制活性氧的生成,从而达到防止自由基产生的目的。许多试验表明,β-胡萝卜素能增强人体的免疫功能,防止吞噬细胞发生自动氧化,增强巨噬细胞、细胞毒性T细胞、天然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀灭能力。在多种食品中,β-胡萝卜素与不饱和脂肪酸的稳定性密切相关。‣黄酮类化合物泛指两个苯环通过中央三碳链相互联结而成的一系列C6-C3-C6化合物,主要是指以2-苯基色原酮为母核的一类化合物,在植物界广泛分布。黄酮是具有酚羟基的一类还原性化合物。在复杂反应体系中,由于其自身被氧化而具有清除自由基和抗氧化作用。其作用机理是与O2-·反应阻止自由基的引发,与金属离子螯合阻止·OH的生成,与脂质过氧化基ROO·反应阻断脂质过氧化。黄酮及其某些衍生物具有广泛的药理学特性,包括抗炎、抗诱变、抗肿瘤形成与生长等活性。黄酮在生物体外和体内都具有较强的抗氧化性,具有许多药理作用,对人的毒副作用很小,是理想的自由基清除剂。目前已发现有4000多种黄酮类化合物,可分为如下几类:黄酮、儿茶素、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮等。‣微量元素⁃硒是一种非常重要的微量元素,是硒谷胱甘肽过氧化酶的活性成分,Se-GPX存在于胞浆和线粒体基质中,能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物,并使过氧化氢分解成醇和水,摄入硒不足时使Se-GPX酶活力下降,在体内处于低硒水平时,Se-GPX活力与硒的摄人量呈正相关,但到一定水平时,酶活力不再随硒水平上升而上升。有人曾对糖尿病大鼠补充硒和维生素E,其GPX和超氧化物歧化酶(SOD)活性均有不同程度增加,而脂质过氧化产物丙二醛含量随之下降,可能是因为抗氧化酶蛋白与葡萄糖的糖化反应受到硒和维生素E的抑制而使抗氧化酶活性得到保护。另外,高糖环境中增加的糖基化蛋白会自动氧化产生大量自由基,而引起一系列连锁氧化过程,硒和维生素E的抗氧化性可阻断这一过程中的某些环节。⁃锌在清除自由基的过程中也起到很重要的作用。锌能减少铁离子进入细胞并抵制其在羟自由基引发的链式反应中的催化作用,锌也能终止自由基引起的脂质过氧化链式反应。锌可与铁竞争从而抑制了脂质过氧化的多个环节,它们通过竞争与膜表面结合的位点,可使铁复合物产生减少,通过Hater-Weiss反应产生·OH减少,造成脂类转变为活性氧的链式反应被抑制。缺锌还可以显著降低GPX的活性。由于锌可以激活体内的GPX,锌缺乏使体内有活性的GPX数量减少,也由于锌缺乏导致的过氧化脂质生成增多,而使GPX消耗增多,导致其活性下降。锌还有稳定细胞膜的作用,由于锌与红细胞膜结合,抑制了膜脂质过氧化过程中所产生的自由基,从而降低了自由基对膜的损伤。锌作为超氧化物歧化酶的辅酶,催化超氧离子发生歧化反应。锌缺乏可以显著降低Cu/Zn-SOD的活性,而使Mn-SOD活性代偿性升高。但当缺锌严重时,Mn-SOD活性的代偿性升高仍然对自由基有抑制作用,且随浓度增加而抑制增强。锌可以诱导体内硫蛋白的产生而抵制自由基的损害,锌与抗氧化剂鳌合,其抗氧化作用增强。⁃铜:Cu/Zn-SOD的活性中心是铜,铜蓝蛋白中含有血清铜的大部分,是细胞外液重要的抗氧化剂。铜蓝蛋白的抗氧化作用主要是防止过渡金属Fe2+和Cu2+催化H2O2形成·OH。铜蓝蛋白具有铁氧化酶的活力,能将Fe2+氧化成Fe3+,防止Fenton反应的发生。⁃铁是过氧化氢酶(CAT)的活性中心,体内三分之二的铁存在于血红蛋白中,血红素缺乏,CAT活性下降。但活性铁是脂质过氧化的催化剂,脂质过氧化启动反应所产生的脂烷基与氧反应,产生脂烷过氧基。这些自由基再度作用于脂质,使反应以链式不断进行,脂质过氧基的性质非常活跃,而造成细胞成分的损害。⁃锰是体内多种酶的组成成分,与体内许多酶的活性有关。锰与铜同样是超氧化物歧化酶(SOD)的重要组成成分,在清除超氧化物、增强机体免疫功能方面产生影响。Mn-SOD是体内自由基清除剂。对人来说,胚胎和新生儿体内的Mn-SOD含量高于成年人,随着机体衰老,其含量逐步下降。老年色素斑中脂褐素在细胞内的形成和聚集与Mn-SOD有关。因此,锰的抗衰老作用主要与体内Mn-SOD有关。抗氧化维生素与微量元素的功能医学评估:机体自由基清除物可以通过检测进行评估(见图3及图4)图3抗氧化维生素评估自由基是衰老的原因之一,功能医学指导下可以对机体自由基进行定性及定量分析,并评估抗氧化系统,及机体的自由基清除物,进行个性化分析,并通过诱因,调整生活方式,补充自由基清除物等多维度的手段,进行干预,形成“监测评估-个性化干预”的完整闭环,从而达到延缓衰老,预防慢病的作用。参考文献:HalliwellB.Reflectionsofanagingfreeradical.FreeRadicBiolMed.2020Dec;161:234-245.NehaK,HaiderMR,PathakA,etal.Medicinalprospectsofantioxidants:Areview.EurJMedChem.2019Sep15;178:687-704.BitzerZT,GoelR,TrushinN,etal.FreeRadicalProductionandCharacterizationofHeat-Not-BurnCigarettesinComparisontoConventionalandElectronicCigarettes.ChemResToxicol.2020Jul20;33(7):1882-1887.SunMS,JinH,SunX,etal.FreeRadicalDamageinIschemia-ReperfusionInjury:AnObstacleinAcuteIschemicStrokeafterRevascularizationTherapy.OxidMedCellLongev.2018Jan31;2018:3804979.KehrerJP,KlotzLO.Freeradicalsandrelatedreactivespeciesasmediatorsoftissueinjuryanddisease:implicationsforHealth.CritRevToxicol.2015;45(9):765-98.LiochevSI.Reactiveoxygenspeciesandthefreeradicaltheoryofaging.FreeRadicBiolMed.2013Jul;60:1-4.PomattoLCD,DaviesKJA.Adaptivehomeostasisandthefreeradicaltheoryofageing.FreeRadicBiolMed.2018Aug20;124:420-430.KoltoverVK.FreeRadicalTimerofAging:fromChemistryofFreeRadicalstoSystemsTheoryofReliability.CurrAgingSci.2017;10(1):12-17.BarjaG.Themitochondrialfreeradicaltheoryofaging.ProgMolBiolTranslSci.2014;127:1-27.SonJM,LeeC.Mitochondria:multifacetedregulatorsofaging.BMBRep.2019Jan;52(1):13-23.ClementMV,LuoL.OrganismalAgingandOxidantsbeyondMacromoleculesDamage.Proteomics.2020Mar;20(5-6):e1800400.KattoorAJ,PothineniNVK,PalagiriD,etal.xidativeStressinAtherosclerosis.CurrAtherosclerRep.2017Sep18;19(11):42.SomogyiA,RostaK,PusztaiP,etal.Antioxidantmeasurements.PhysiolMeas.2007Apr;28(4):R41-55.TadokoroK,OhtaY,InufusaH,etal.PreventionofCognitiveDeclineinAlzheimer'sDiseasebyNovelAntioxidativeSupplements.IntJMolSci.2020Mar13;21(6):1974.MöllerMN,RiosN,TrujilloM,etal.Detectionandquantificationofnitricoxide-derivedoxidantsinbiologicalsystems.JBiolChem.2019Oct4;294(40):14776-14802.OteizaPI,MackenzieGG.Zinc,oxidant-triggeredcellsignaling,andhumanhealth.MolAspectsMed.2005Aug-Oct;26(4-5):245-55.讲师简介

作者:Janice1989316

临床医学和功能医学预防和治疗骨质疏松策略包括保证支持骨质的健康营养:富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。骨头在不断分解重组,重新吸收,在这个过程中沉积钙。随着年龄的增长,这一比率随着年龄的变化而下降,最终导致骨折形成,这一比例的变化在绝经后的女性中更高。为了保持骨骼健康,人体需要钙、镁、钙、硼、锌、铜、硅、磷、锰、维生素、生物黄酮和氨基酸的最佳含量如:铋、D、K、叶酸和锶。此外,人体必须构建骨骼的能力。a)钙:(见前文)b)镁:(见前文)c)硼:硼是一种微量矿物质,身体只需要少量硼。它是钙代谢所必需的,也有助于激活维生素D和雌激素。硼和维生素D一起增加矿物质中骨骼的含量,也可以增加软骨的形成和帮助维持记忆。硼食品来源:杏仁绿叶蔬菜、如羽衣甘蓝、花生、苹果、花椰菜、榛子、梨、梅干、菜花、葡萄(干)、豆类、番茄等。d)锌:锌是骨骼形成所必需的,它能增强维生素D在体内的生化作用。这对人的身心健康非常重要。超过500种酶在体内需要锌作为辅助因子,或者是另一个分子必须与之结合才能激活生理反应。锌缺乏症状:粉刺、嗅觉减退、贫血、性功能下降、厌食症、性成熟延迟、关节炎、腹泻、行为障碍、湿疹、脆指甲、渴望含糖食物、头皮屑、疲劳、味觉能力下降、减少了对富含蛋白质食物的渴望、头痛、生长迟缓、脱发、免疫缺陷、神经传导受损、伤口愈合受损、阳痿、神经损伤、夜盲症、食欲不振、牛皮癣、不孕、唾液分泌减少、精子数低、睡眠障碍、记忆障碍、负氮平衡、指甲上的白色斑点等。缺锌的因素:衰老(锌吸收随年龄增长而下降)、艾滋病、铜摄入过多、酗酒、厌食症、含咖啡因的饮料、补充钙影响锌吸收、乳糜泻,某些药物,如:可的松、利尿剂、四环素等,慢性肾功能衰竭,肝硬化,囊性纤维化,溶血性贫血,感染,炎症性肠病,补铁,肾病综合症,胰腺功能不全、胰腺炎,类风湿性关节炎,短肠综合征,吸烟,茶含有单宁等影响锌吸收。锌的食物来源:杏仁、荞麦、蛋黄、牛肉、鸡、姜、黑胡椒、辣椒粉、巴西坚果、肉桂、牛排、榛子、牡蛎、羊排、利马豆、花生、牛奶、山核桃、芥末、黑麦、大豆卵磷脂、豌豆、百里香、胡桃、全麦、燕麦、沙丁鱼等。e)铜:铜在骨骼代谢和骨转换中起着重要作用。参与体内培养成骨细胞的间充质的干细胞的分化和增殖。成骨细胞制造骨骼。铜和锌在体内必须保持适当的比例存在。通常需要15毫克的锌与1毫克的铜。铜的食物来源:杏仁、椰子、山核桃、大麦、鱼肝油、猪里脊、牛肝、大蒜、黑麦、巴西坚果、榛子、虾、荞麦、豌豆、橄榄油、葵花油、胡萝卜、牡蛎、胡桃、蛤蜊、花生等。f)锰:锰是修复软骨和结缔组织所必需的,用于骨骼的生长和维护。钙含量过高会减少对锰的吸收。它也是雌激素和孕酮的产生所必需的。锰还有助于开发蛋白质消化系统,对于一个健康的神经系统是至关重要的。锰含量过低也会产生负面影响。如果缺锰,头发和指甲也不会长得很好。此外,低水平的锰与低高密度脂蛋白(高胆固醇)、碳水化合物和脂质代谢受损、脂肪酸产生减少、协调能力受损、脱发和皮疹等有关。面包和铝中的植物酸盐也可以降低锰的水平。锰的食物来源:鳄梨、姜、榛子、海藻、茶、巴西坚果、荞麦、燕麦片、山核桃、百里香、全麦等。g)硅:硅是一种可以增加骨骼矿物质的微量元素密度。它有很多形式,但唯一有用的形式是正硅酸。纤维含量高的食物通常含有硅。推荐剂量是每天1到5毫克。高剂量会导致肾结石的产生。硅的食物来源:苹果、芹菜、樱桃、豆类、燕麦、洋葱、根菜类蔬菜、未经加工的谷物、菊苣、橙子等h)磷:磷可以调节骨骼的形成,抑制骨骼的重新吸收,影响钙的调节。大多数美国人摄入了足够的磷。磷的食物来源:杏仁、啤酒酵母、切达干酪、牛肝、糙米、鸡、巴西坚果、腰果、大豆、小米、扇贝、鸡蛋、核桃、大蒜、海带、南瓜种子、葵花籽、山核桃、黑麦、小麦胚芽等。i)维生素B6,B12和叶酸:低水平的维生素B6、B12和叶酸在骨病患者中很常见。高水平的同型半胱氨酸也是骨质疏松症的一个危险因素。高同型半胱氨酸水平会干扰胶原交联,导致骨基质有缺陷且不那么坚固。这可能是由于高含量的同型半胱氨酸与维生素B12缺乏有关。研究表明,低水平的维生素B12与髋部的低骨密度有关。j)维生素D:维生素D是钙的吸收和骨头矿化所必需的。每天所需的推荐量是由血液中检测的维生素D含量决定的。骨骼、肠道、大脑、乳房和淋巴细胞中都有维生素D受体。维生素D还会通过抗炎作用影响免疫系统,并调节部分基因的转录。维生素D达不到最佳水平,除了骨质流失还与其他疾病有关。与维生素D水平不佳相关的疾病:强直性脊柱炎、癫痫、多发性硬化症(MS)、背部疼痛、心脏病、骨关节炎、乳腺癌、结肠癌、高血压(高血压)、帕金森病、PCOS(多囊卵巢综合征)、抑郁、红斑狼疮、糖尿病、类风湿性关节炎、偏头痛等。维生素D主要通过阳光获取,但要注意皮肤别被太阳晒伤。局部使用的防晒霜会阻止维生素D的生成。乳制品、鱼和鱼肝油、肝、红薯和蒲公英等蔬菜也含有一些维生素D。定期测量维生素D水平是非常重要的。k)维生素K:维生素K帮助身体维持一种叫做骨钙素的激素,是骨矿化所必需的。天然维生素K有两种:K1和K2。K2对骨骼有重要作用,助于骨骼形成,补充维生素K已被证明有助于预防和治疗骨质疏松症,特别是维生素K2。K1被称为叶醌,存在于绿叶蔬菜和大豆油中。K2在肠道中在菌群的作用下生成,机体使用的维生素K中,75%是K2。研究表明,那些摄入较高维生素K2水平的人有降低冠心病死亡率和总死亡率。维生素K1和K2都是脂溶性的。然而,与其他脂溶性维生素不同的是,维生素K不会储存在体内。维生素K也被证明可以减少血管钙化。研究发现,低水平的维生素K会损害骨钙素(主要的骨基质蛋白),因此,骨质减少就形成了。维生素K缺乏的原因:使用抗生素,使用降胆固醇药物,过量维生素E,胆结石,减少绿色蔬菜的摄入量,过量的维生素A,肝脏疾病,合成雌激素的使用,不健康的肠道等。此外,食用氢化脂肪和部分氢化脂肪(反式脂肪酸)会产生氢化维生素K。这种类型的维生素K不能被很好地吸收,而且已经证明对骨骼的生成没有帮助。25%的维生素K来自饮食,研究表明,每天的维生素K摄入量必须至少100微克才能保持最佳的骨骼健康。维生素K的食物来源:芦笋、葡萄干、牛肉、菠菜、肝脏(牛肉、猪肉、鸡肉)、番茄、奶酪、萝卜青菜、蛋黄、燕麦、绿豆、桃子、全麦、绿色卷心菜、土豆等。如果你正在服用抗凝剂,如香豆素,肝素等,请咨询医生。研究表明,一些人的骨密度降低了服用香豆素的病人,骨折的风险也会增加,与长期服用香豆素有关研究服用香豆素和低剂量的维生素K(100微克/天)可以是有益和安全的。研究还表明,补充维生素K,提高双磷酸盐的有效性,这是一种药物用于治疗骨质疏松症。l)锶:锶是一种天然存在于骨骼中的元素。这是最新最近被研究为骨质疏松症的治疗方法。锶抑制骨折形成,减少骨吸收。研究发现脊椎骨折减少了37%,当人们补充时,减少非椎体骨折。2004年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明他说,锶可能是一种很好的治疗骨质流失的药物药物。m)氨基酸:氨基酸是蛋白质的组成部分,它们也有助于骨结构。研究表明,精氨酸刺激成骨细胞(骨生长)活性。氨基酸的水平可以通过血液测试或24小时尿液测试来检测体内的氨基酸。n)生物黄酮类化合物:生物黄酮,如芦丁,槲皮素和橙皮苷已经证明刺激骨形态发生蛋白,增加骨形成。生物黄酮在洋葱、辣椒、大蒜、醋栗、蓝莓、红莓、绿茶和荞麦等食物中都有。荷尔蒙平衡:仅靠营养不足以预防骨质疏松症,93%不服用激素的女性在85岁时会发生骨折可能性。雌激素有助于维持骨骼,从而延缓骨质疏松症的发展。它控制骨骼对钙的吸收,并刺激降钙素的产生,这是一种保护骨骼的激素。此外,其他激素和雌激素一起作用来保护骨骼。黄体酮和睾酮能强健骨骼,但睾酮也能使骨骼强壮。即使是褪黑激素,也可以通过发出骨基质蛋白生成的信号,增加生长激素的生成,从而帮助防止骨质流失。褪黑素也能抑制破骨细胞的形成。破骨细胞在体内分解骨头。此外,褪黑素促进成骨细胞蛋白和前胶原肽生成,两者都有助于骨骼形成。2)药物治疗:适应证:已有骨质疏松症(T≤-2.5)或已发生过脆性骨折;或已有骨量减少(-2.5<T<-1.0)并伴有骨质疏松症危险因素者。抗骨吸收药物:a)双膦酸盐类:有效抑制破骨细胞活性、降低骨转换。大样本的随机双盲对照临床试验研究证据表明阿仑膦酸盐(Alendronate)(福善美或固邦)可明显提高腰椎和髋部骨密度,显著降低椎体及髋部等部位骨折发生的危险。国内已有阿仑膦酸盐制剂。其他双膦酸盐如羟乙基双膦酸盐(Etidronate)也可探索性地应用(周期用药)。应用时应根据各种制剂的特点,严格遵照正确的用药方法(如阿仑膦酸钠应在早晨空腹时以200ml清水送服,进药后30分钟内不能平卧和进食),极少数病人发生药物返流或发生食道溃疡。故有食道炎、活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。目前临床上应用的阿仑磷酸钠有10mg/片(每日一次)和70mg/片(每周1次)两种,后者服用更方便,对消化道刺激更小,有效且安全,因而有更好的依从性。b)降钙素类:能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量。可预防骨量丢失并增加骨量。目前应用于临床的降钙素类制剂有二种:鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素类似物。随机双盲对照临床试验研究证据显示每日200IU合成鲑鱼降钙素鼻喷剂(密盖息),能降低骨质疏松患者的椎体骨折发生率。降钙素类药物的另一突出特点是能明显缓解骨痛,对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效,因而更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者。降钙素类制剂应用疗程要视病情及患者的其它条件而定。一般情况下,应用剂量为鲑鱼降钙素50IU/次,皮下或肌肉注射,根据病情每周2~5次,鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/日;鳗鱼降钙素20IU/周,肌肉注射。应用降钙素,少数患者可有面部潮红、恶心等不良反应,偶有过敏现象。c)选择性雌激素受体调节剂(SERMs):有效抑制破骨细胞活性,降低骨转换至妇女绝经前水平。大样本的随机双盲对照临床试验研究证据表明每日一片雷诺昔芬(Raloxifene,60mg),能阻止骨丢失,增加骨密度,明显降低椎体骨折发生率,是预防和治疗绝经后骨质疏松症的有效药物。该药只用于女性患者,其特点是选择性地作用于雌激素的靶器官,对乳房和子宫内膜无不良作用,能降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发生率,不增加子宫内膜增生及子宫内膜癌的危险。对血脂有调节作用。少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状。潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用。国外研究显示该药轻度增加静脉栓塞的危险性,故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者如长期卧床和久坐期间禁用。d)雌激素类:此类药物只能用于女性患者。雌激素类药物能抑制骨转换阻止骨丢失。临床研究已充分证明雌激素或雌孕激素补充疗法(ERT或HRT)能降低骨质疏松性骨折的发生危险,是防治绝经后骨质疏松的有效措施。基于对激素补充治疗利与弊的全面评估,建议激素补充治疗遵循以下原则:适应证:有绝经期症状(潮热、出汗等)及(或)骨质疏松症及(或)骨质疏松危险因素的妇女,尤其提倡绝经早期开始用收益更大风险更小。禁忌证:雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。有子宫者应用雌激素时应配合适当剂量的孕激素制剂,以对抗雌激素对子宫内膜的刺激,已行子宫切除的妇女应只用雌激素,不加孕激素。激素治疗的方案、剂量、制剂选择及治疗期限等应根据患者情况个体化。应用最低有效剂量。坚持定期随访和安全性监测(尤其是乳腺和子宫)。是否继续用药应根据每位妇女的特点每年进行利弊评估。e)地舒单抗是强有效的骨吸收抑制剂,是以破骨细胞调控通路为靶点的骨质疏松靶向治疗药物。2010年6月,FDA批准地舒单抗Prolia用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症,之后又获批用于治疗男性骨质疏松、前列腺癌的雄激素剥夺治疗导致的骨量流失以及乳腺癌的芳香化酶抑制剂治疗导致的骨量流失。2019年地舒单抗在我国获批上市。促进骨形成药物:甲状旁腺激素(PTH):随机双盲对照试验证实,小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成的作用,能有效地治疗绝经后严重骨质疏松,增加骨密度,降低椎体和非椎体骨折发生的危险,因此适用于严重骨质疏松症患者。一定要在专业医师指导下应用。治疗时间不宜超过2年。一般剂量是20ug/d,肌肉注射,用药期间要监测血钙水平,防止高钙血症的发生。其它药物:①活性维生素D:适当剂量的活性维生素D能促进骨形成和矿化,并抑制骨吸收。有研究表明,活性维生素D对增加骨密度有益,能增加老年人肌肉力量和平衡能力,降低跌倒的危险,进而降低骨折风险。老年人更适宜选用活性维生素D,它包括1α-羟维生素D(α-骨化醇)和1,25-双羟维生素D(骨化三醇)两种,前者在肝功能正常时才有效,后者不受肝、肾功能的影响。应在医师指导下使用,并定期监测血钙和尿钙水平。骨化三醇剂量为0.25~0.5ug/d;α-骨化醇为0.25~0.75ug/d。在治疗骨质疏松症时,可与其它抗骨质疏松药物联合应用。②中药:经临床证明有效的中成药如强骨胶囊亦可按病情选用。③植物雌激素:尚无有力的临床证据表明目前的植物雌激素制剂对治疗骨质疏松有效。我们应用两期,将骨质疏松的临床干预及功能医学预防措施,给大家进行了梳理,各位临床医生及健康管理专业人员,可以依据患者情况,给予个性化干预。讲师简介参考文献:CamachoPaulineM.(2021).2021UpdatesonOsteoporosisDiagnosisandTherapy.EndocrinolMetabClinNorthAm,50(2),xi.doi:10.1016/j.ecl.2021.03.011.YouRuxu,LiuZijie,EconomicEvaluationofOralAlendronateTherapyforOsteoporosisinChinesePostmenopausalWomen:TheImpactofMedicationComplianceandPersistence.[J].FrontPharmacol,2020,11:575893.ChenXiaoting,ZhuXingjun,HuYanetal.EDTA-Modified17β-Estradiol-LadenUpconversionNanocompositeforBone-TargetedHormoneReplacementTherapyforOsteoporosis.[J].Theranostics,2020,10:3281-3292.OsteoporosisPrevention,Screening,andDiagnosis:ACOGClinicalPracticeGuidelineNo.1.[J].ObstetGynecol,2021,138:494-506.CamachoPaulineM,2021UpdatesonOsteoporosisDiagnosisandTherapy.[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2021,50:xi.ChengXiaoguang,YuanHuishu,ChengJingliangetal.Chineseexpertconsensusonthediagnosisofosteoporosisbyimagingandbonemineraldensity.[J].QuantImagingMedSurg,2020,10:2066-2077.ZeytinogluMeltem,JainRajeshK,VokesTamaraJ,Vertebralfractureassessment:Enhancingthediagnosis,prevention,andtreatmentofosteoporosis.[J].Bone,2017,104:54-65.ZhangJean,DennisonElaine,Prieto-AlhambraDaniel,Osteoporosisepidemiologyusinginternationalcohorts.[J].CurrOpinRheumatol,2020,32:387-393.VaracalloMatthewA,FoxEdJ,Osteoporosisanditscomplications.[J].MedClinNorthAm,2014,98:817-31,xii-xiii.Mahdavi-RoshanM,EbrahimiM,EbrahimiA.Copper,magnesium,zincandcalciumstatusinosteopenicandosteoporoticpost-menopausalwomen.ClinCasesMinerBoneMetab.2015Jan-Apr;12(1):18-21.PalaciosC.Theroleofnutrientsinbonehealth,fromAtoZ.CritRevFoodSciNutr.2006;46(8):621-8.CapozziA,ScambiaG,LelloS.Calcium,vitaminD,vitaminK2,andmagnesiumsupplementationandskeletalhealth.Maturitas.2020Oct;140:55-63.YamaguchiM.Roleofnutritionalzincinthepreventionofosteoporosis.MolCellBiochem.2010May;338(1-2):241-54.OrtegaRMª,JiménezOrtegaAI,MartínezGarcíaRM,etal.Nutritioninthepreventionandcontrolofosteoporosis.NutrHosp.2021Jan13;37(SpecNo2):63-66.RatajczakAE,RychterAM,ZawadaA,etal.NutrientsinthePreventionofOsteoporosisinPatientswithInflammatoryBowelDiseases.Nutrients.2020Jun6;12(6):1702.doi:10.3390/nu12061702.ChristiansonMS,ShenW.Osteoporosispreventionandmanagement:nonpharmacologicandlifestyleoptions.ClinObstetGynecol.2013Dec;56(4):703-10.TuckerKL.Osteoporosispreventionandnutrition.CurrOsteoporosRep.2009Dec;7(4):111-7.LiuGF,WangZQ,LiuL,etal.Anetworkmeta-analysisontheshort-termefficacyandadverseeventsofdifferentanti-osteoporosisdrugsforthetreatmentofpostmenopausalosteoporosis.JCellBiochem.2018Jun;119(6):4469-4481.DingLL,WenF,WangH,etal.Osteoporosisdrugsforpreventionofclinicalfractureinwhitepostmenopausalwomen:anetworkmeta-analysisofsurvivaldata.OsteoporosInt.2020May;31(5):961-971.KlopC,WelsingPM,EldersPJ,etal.Long-termpersistencewithanti-osteoporosisdrugsafterfracture.OsteoporosInt.2015Jun;26(6):1831-40.

作者:Janice1989316

骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种以骨量低下,骨微结构破坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病(世界卫生组织,WHO)。2001年美国国立卫生研究院(NlH)提出骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨髂系统疾病。骨强度反映了骨骼的两个主要方面,即骨矿密度和骨质量。该病可发生于不同性别和任何年龄,但多见于绝经后妇女和老年男性。今天和大家一起分享临床医学与功能医学相结合治疗骨质疏松症内容。骨质疏松症分类分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(I型)、老年性骨质疏松症(II型)和特发性骨质疏松(包括青少年型)三种。绝经后骨质疏松症一般发生在妇女绝经后5~10年内;老年性骨质疏松症一般指老人70岁后发生的骨质疏松;而特发性骨质疏松主要发生在青少年,病因尚不明。如果不治疗,这种疾病可以发展直到骨头断裂。骨质疏松症患者最常骨折部位包括:髋部,脊椎和手腕。据估计,在北美、欧洲、澳大利亚和亚洲,每三个55岁或55岁以上的女性中就有一个因骨质疏松症而发生骨折。在全球范围内,每年大约有1.7亿人患髋部骨折。髋部骨折的女性中,有一半将永远无法行走。预计到2050年,这一数字将增长四倍,其中非洲和亚洲增长最快。在美国,60岁以上的女性几乎有一半患有骨质疏松症。骨密度不够,骨骼的强度也是重要的,骨密度是骨骼矿物质密度,而骨强度代表了骨的韧性和载荷能力,可以用作人体抗骨折能力的评估,即骨强度是骨密度和骨质量的结合,几乎50%的骨折发生在骨密度正常的人身上。临床表现疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现,但许多骨质疏松症患者早期常无明显的自觉症状,往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时才发现已有骨质疏松改变。疼痛:患者可有腰背酸痛或周身酸痛,负荷增加时疼痛加重或活动受限,严重时翻身、起坐及行走有困难。脊柱变形:骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背。椎体压缩性骨折会导致胸廓畸形,腹部受压,影响心肺功能等。骨折:轻度外伤或日常活动后发生骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎、髋部、桡、尺骨远端和肱骨近端,其他部位亦可发生骨折。发生过一次脆性骨折后,再次发生骨折的风险明显增加。危险因素不可控制因素:人种(白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人)、老龄、女性绝经、母系家族史。可控制因素:低体重、性激素低下、吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等、体力活动缺乏,饮食中钙和(或)维生素D缺乏(光照少或摄入少),有影响骨代谢的疾病和应用影响骨代谢药物(见继发性骨质疏松部分)。诊断标准建议参照世界卫生组织(WHO)推荐的诊断标准:双能X线吸收法(DXA)是目前国际学术界公认的骨密度检查方法,其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准。基于DXA测定:骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差属正常;降低1~2.5个标准差之间为骨量低下(骨量减少);降低程度等于和大于2.5个标准差为骨质疏松;骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准,同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。现在也通常用T-Score(T值)表示,即T值≥-1.0为正常,-2.5<T值<-1.0为骨量减少,T值≤-2.5为骨质疏松。测定部位的骨矿密度对预测该部位的骨折风险价值最大,如髋部骨折危险用髋部骨密度预测最有意义。DXA骨密度测定值受骨组织退变、损伤、软组织异位钙化和成分变化以及体位差异等影响会产生一定偏差,也受仪器的精确度及操作的规范程度影响。因此,应用DXA测定骨密度要严格按照质量控制要求(参考国际临床骨密度学会ISCD的共识意见)。临床上常用的推荐测量部位是腰椎1~4和股骨颈,诊断时要结合临床情况进行分析。测定临床指征女性65岁以上和男性70岁以上,无其它骨质疏松危险因素;女性65岁以下和男性70岁以下,有一个或多个骨质疏松危险因素;有脆性骨折史或(和)脆性骨折家族史的男、女成年人;各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人;X线摄片已有骨质疏松改变者;接受骨质疏松治疗进行疗效监测者;有影响骨矿代谢的疾病和药物史。功能医学与临床相结合针对骨质疏松症的原因及治疗一旦发生骨质疏松性骨折,生活质量下降,出现各种并发症,可致残或致死,因此骨质疏松症的预防比治疗更为现实和重要。骨质疏松症是可以预防的。骨质疏松症初级预防的对象是未发生过骨折但有骨质疏松症危险因素,或已有骨量减少(-2.5<T≤-1)者,应防止发展为骨质疏松症。预防的最终目的是避免发生第一次骨折。骨质疏松症的二级预防和治疗指已有骨质疏松症(T≤-2.5)或已发生过骨折,其预防和治疗的最终目的是避免初次骨折和再次骨折。临床医学和功能医学预防和治疗骨质疏松策略包括1.基础措施:1)调整生活方式:注意适当户外活动,有助于骨健康的体育锻炼和康复治疗。避免嗜烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物等。酗酒及抗酸药都会引起骨质疏松。病例对照研究结果显示:在超过13000名髋部骨折患者中发现,那些服用高剂量PPI抗酸剂(质子泵抑制剂)超过一年的患者,发生髋部骨折的可能性要高出2.6倍。那些定期服用适量PPI抗酸剂1-4年的人髋骨骨折的风险是未服用PPI抗酸剂的人的1.2-1.6倍。抗抑郁药物(SSRIs)也会引发骨质疏松,一项对5000多名50岁以上成年人的研究表明,服用SSRIs至少5年骨折的风险增加了一倍,髋骨的骨密度降低了4%,脊柱的骨密度降低了2.4%。此外,糖皮质激素、苯妥英钠(及其他抗惊厥药)、肝素钠、异烟肼、利尿剂、甲氨蝶呤、四环素、维生素A摄入过多、过量补锌、饮用水中的氟化物等均可以影响骨质代谢。避免过度摄入咖啡因。咖啡因会增加钙的流失。研究发现每天喝一杯咖啡,你就会失去45mg的钙。此外,咖啡中含有29种不同的酸,可以从骨骼中吸收钙。超过1000种数不清的药物含有咖啡因,包括减肥产品、感冒药、止痛药和过敏产品。避免产酸食品:许多食物会改变身体的PH值,某些食物降低身体PH值,这些食物通常需要利用人体骨骼中的钙和蛋白质,身体系统会加速衰老,导致一系列相关问题。以下食物会降低身体的PH值:巧克力、蜂蜜、黄油、冰淇淋、各种肉类(牛肉、鸡肉、火腿、猪肉等肉类产品)、饮料(啤酒、红茶、咖啡、软饮料等)、糖、精制的碳水化合物(如白米饭和白面包等)。采取防止跌倒的各种措施:如注意是否有增加跌倒危险的疾病和药物,加强自身和环境的保护措施(包括各种关节保护器)等。减轻压力也是预防骨质疏松的重要方法,压力导致肾上腺功能失衡,肾上腺功能障碍与骨质流失有关。治疗原发疾病:某些疾病,如:神经性厌食症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、库兴氏病、糖尿病、脂肪吸收不良(脂肪吸收不好)、胆囊疾病、胃酸过少(胃酸不足)、肾脏疾病、乳糖不耐受、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎等很多疾病都会继发骨质疏松,要积极治疗原发疾病。2)保证支持骨质的健康营养:富含钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食。骨头在不断分解重组,重新吸收,在这个过程中沉积钙。随着年龄的增长,这一比率随着年龄的变化而下降,最终导致骨折形成,这一比例的变化在绝经后的女性中更高。为了保持骨骼健康,人体需要钙、镁、钙、硼、锌、铜、硅、磷、锰、维生素、生物黄酮和氨基酸的最佳含量如:铋、D、K、叶酸和锶。此外,必须增强人体构建骨骼的能力。钙:钙是人体内最丰富的矿物质,人体约99%的钙主要存在于骨骼和牙齿中,钙有许多功能,它在支撑骨骼中扮演的重要角色,以及牙齿的生长。钙可以减少骨质流失,大量研究表明,钙补充剂可以帮助减少30%到50%的骨质流失。关于钙的重要事实:•碳酸钙不是最好的钙,柠檬酸钙或羟基化钙现在是首选的形式。•维生素B12的吸收也需要钙。•钙应该在一天中均衡摄入,以达到最大吸收,因为你的身体一次只能吸收500mg,它最好随餐和睡觉前时候服用,有助钙吸收。•骨头汤类不是摄取钙质的好方法,因为可能有人吸收不良。•盐酸、柠檬酸、甘氨酸和赖氨酸盐等都有助于增加钙的吸收。•牛奶并不是钙的最佳来源,因为巴氏杀菌会破坏多达32%的可用钙。•仅使用补钙药物或者补充剂可能会存在以下问题:部分产品品质无法保障,可能会存在铅、汞、砷、铝或镉的混杂,被摄入到体内。•维生素C可使钙的吸收增加100%。•除了膳食补充剂补充,还可以通过吃很多食物来获得钙,均衡营养最重要。钙的食物来源:杏仁、核桃、李子干、大麦、鹰嘴豆、糙米、甜菜、牛肉、鲑鱼、黑豆、比目鱼、芝麻、榛子、虾、巴西坚果、羽衣甘蓝、奶酪、海带、葵花籽、西兰花、豆腐、鲭鱼、鸡肉、萝卜青菜、大白菜、橄榄、蒲公英、芹菜、酸奶、鸡蛋等。增加钙质时应该避免下面列出的降低钙吸收的因素:减少钙吸收的因素•食物:花生酱、酒精类、阿斯巴甜、啤酒、浆果、咖啡或含咖啡因饮料、巧克力、加工玉米、蔓越莓、纤维补充剂(在纤维补充剂的两小时内不应该摄入钙)、包含草酸的食物(菠菜、羽衣甘蓝、大黄或可可)、水果干、高脂肪饮食、高纤维谷物、高磷食品(白面粉或软饮料)、蜂蜜、锌摄入量偏高、高蛋白饮食、肉类(牛肉、黄油、鸡肉等)、火腿、冰淇淋、白面包、花生、米饭、大豆、加工的软饮和糖、红茶等。•某些药物:阿司匹林、氯雷他定、甲状腺素(8小时内不要补充钙)、肝素、苯巴比妥、类固醇、四环素等。•剧烈锻炼最后,虽然钙是有益的,但如果你的身体里补充的太多,也有副作用。补钙可以与药物相互作用,钙会增加地高辛(一种心脏药物)的毒性,减少环丙沙星和大多数氟喹诺酮类抗生素的吸收。钙还能抑制抗生素四环素的吸收。钙过量的影响:阻止体内锰的吸收,导致肾结石,引发血管钙化,与动脉硬化相关,减少铁的吸收,干扰镁的吸收,干扰锌的吸收,干扰维生素K的合成等。镁:镁是人体第四丰富的矿物质。镁在保持骨骼健康方面起着许多作用,它能增加钙的吸收,激活维生素D和骨骼建筑造骨细胞。此外,镁有助于甲状旁腺功能,减少骨骼的破坏,也会增加矿化密度。事实上,镁在人体内有300多种功能。钙镁比例应该是2:1。镁的流失可能是由很多因素,镁缺乏的原因:酗酒,过多的纤维摄入量,抗生素应用(庆大霉素、糖过量摄入氨苄西林、两性霉素B),极限性体育比赛,哮喘药物(如:肾上腺素或倍他受体激动剂),草酸含量高的食物(如杏仁、可可、菠菜、茶),咖啡因摄入量,泻药,环孢霉素,防止器官移植排斥反应,腹泻,地高辛使用(心脏药物),利尿剂,化疗药物(顺铂、长春碱或博莱霉素),软饮料中的磷酸盐,类固醇,压力,反式脂肪酸,创伤等。像钙一样,机体可以通过一些富含镁的食物来获得镁。镁的食物来源:杏仁、杏干、鳄梨、巴西坚果、荞麦、腰果、切达干酪、椰子、羽衣甘蓝叶、玉米、蒲公英、无花果(干)、海带、欧芹、花生、梅干、南瓜子、大米、黑麦、芝麻、虾、大豆、菠菜、葵花籽、甜菜、豆腐、麦麸、酵母、啤酒等。(待续未完)讲师简介参考文献:ArmasLA,ReckerRR.Pathophysiologyofosteoporosis:newmechanisticinsights.EndocrinolMetabClinNorthAm.2012Sep;41(3):475-86.KhanA,FortierM.Osteoporosisinmenopause.JObstetGynaecolCan.2014Sep;36(9):839-840.SirisES,AdlerR,BilezikianJ,etal.Theclinicaldiagnosisofosteoporosis:apositionstatementfromtheNationalBoneHealthAllianceWorkingGroup.OsteoporosInt.2014May;25(5):1439-43.EastellR,SzulcP.Useofboneturnovermarkersinpostmenopausalosteoporosis.LancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11):908-923.刘志成;徐少泽;许庆梅;吴雪.骨质疏松症的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2017,(45):29-30.马艳彤.骨密度仪在骨质疏松症中的应用进展[J].中国医疗器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作者:Janice1989316

编者按:Covid-19病毒变异毒株再次卷土重来,威胁人类健康,做好免疫接种,加强防护,提升个人的免疫力是针对病毒的防控手段。今天,功能医学医生公众号邀请河北省功能医学专业委员会秘书长叶健医生将《美国整合医学》预印本发表的《针对covid-19的功能医学方法:病毒的特异性营养和植物制剂》翻译成中文版本,供临床医生及各位同仁参考。对新兴研究成果的综述针对covid-19的功能医学方法:病毒的特异性营养和植物制剂EvansJM¹,LubyR²,LukaczerD³,RountreeR³,StonePM⁴,GuilliamsTG⁵,YanuckS⁶,MessierH⁷,RamsdellK2,HanawayPJ⁸¹eCenterforFunctionalMedicine,StamfordCT²TheInstituteforFunctionalMedicine,FederalWay,WA³BoulderWellcare,Boulder,CO⁴StoneMedical,Ashland,OR⁵PointInstitute,StevensPoint,WI⁶TheYanuckCenterforLifeandHealth,ChapelHill,NC⁷MedicalIntelligenceLearningLab,Inc(MILLI),SanJose,CA⁸TheInstituteforFunctionalMedicineCOVID-19TaskForce,FederalWay,WA摘要随着SARS-CoV-2新型感染的出现,客观评估使用营养和植物制剂的干预措施对预防和治疗的科学合理性是很重要的。我们评估了12种这类的干预措施,其作用机制是调节免疫系统和/或损害病毒复制,已被证明可以降低疾病的严重程度。这些都是干预措施的例子,在机制上,有助于感染SARS-CoV-2病毒的患者。通过这些物质来验证专门预防covid-19,虽然只有有限的研究,但选择是基于在其他病毒感染中的有效性和安全性证据水平。这些物质将以患者个性化的方式使用,并与已知的能够加强免疫反应的生活方式干预措施一起使用(见本期IMCJ的相关文章)。工作背景与工作介绍卫生专业人员和公众必须充分了解SARS-CoV-2病毒,它(Covid-19)引起的疾病以及它是如何传播的。目前还没有针对Covid-19的特定疫苗或一致成功的治疗方法。在这种证据不足的情况下,本文将评估(营养学和植物学)预防疗措施的科学合理性,然后提供临床建议。关于干预措施,功能医学的实践强调安全性、合理性和有效性的首要地位。在Covid-19的新背景下,缺乏已发表的有效证据。因此,证据的有效性依赖于来自单个药物的作用机制的推断和/或已发表的数据结果,支持它们对其他病毒株疾病的缓解作用。同样,针对covid-19病毒机制的干预措施的有效性数据正在迅速产生并出现。应对Convid-19的功能医学方法建议:遵守来自官方来源的所有卫生建议,以减少病毒传播。优化可改变的生活方式因素,以改善整体免疫功能(关于增强免疫的介绍性文件¹),应该会减少从感染到发病的进展。对治疗药物的个性化考虑,可能会:•有利于调节细胞的防御和修复机制。•有利于调节病毒诱导的细胞病理改变过程。•促进病毒的根除或灭活。•减轻其他治疗药物造成的副作用。•促进副作用的解决和功能的恢复。确诊Covid-19的治疗(按照常规标准和实践):•可减少急症和并发症的严重程度和持续时间。•可支持康复,并减少病程和后遗症。目前正在整理其他的参考文献,并在将来提供。临床建议及作用机制的背景及作用机制我们鼓励相关业内人士了解SARS-CoV-2病毒的入侵、复制和病理生理学机制。我们所了解的大部分内容都是从SARS-CoV-2的基础研究中推断出来的。优秀的资料源可以在网上获得,包括RogerSeheult博士在YouTube上的免费讲座²。本文件讨论了多种植物和营养药物的作用机制。这些药物可以被认为是免疫佐剂,通过增强或调节免疫反应来加速、延长或增强抗原特异性免疫反应的物质。像SARS-CoV-2这样的冠状病毒可能是致命的,因为它能够刺激一部分被称为炎症小体的先天免疫反应,炎症小体可能导致促炎细胞因子的不受控制的释放,导致细胞因子风暴和对呼吸道上皮造成严重的、有时是不可逆的损伤。SARS-CoV-2病毒已被证明可以激活NLRP3炎症小体。2016年的一篇题为“天然化合物作为NLRP3炎症性IL-1β生产的天然调节因子”的文章指出,“白藜芦醇、姜黄素、EGCG[表没食子儿茶素]和槲皮素是NLRP3炎症小体介导的IL-1β生产的有效抑制剂,通常作用于相关通路的多个途径。”需要注意的是,这些多酚具有更广泛的生物学效应,它们影响多种途径。例如,这些多酚调节NF-kB的上调,这有助于抵消Covid-19超炎症反应。2020年3月23日发布的一份预印本,确定了植物生物活性化合物对Covid-19病毒复制所必需主要蛋白酶(Mpro)的抑制能力。最近发现的Mpro是目前潜在的药物靶点。奈皮酚、槲皮素、木犀草素-7-糖苷、去甲氧基姜黄素、柚皮素、芹菜素-7-糖苷、油尿豆素、姜黄素、儿茶素和表儿茶素-加仑酸酯具有作为Covid-19Mpro抑制剂的天然化合物潜力。虽然需要进一步的研究来证明其有效性,但本研究提供了生物学合理性和机制支持(Covid-19蛋白酶抑制)。基于这些原因,我们建议以下化合物,在标准剂量下,以防止NLRP3炎症小体的激活,减少NF-kB的激活,并可能抑制Covid-19复制。我们的建议是,当患者的背景因素(如患者的预期、预先存在的炎症、多种共病、更高风险等)时,使用更高的剂量和/或多种药物,和/或治疗性决策保证了这种使用。推荐干预措施槲皮素槲皮素已被证明对RNA(如流感和冠状病毒)和DNA病毒(如疱疹病毒)都具有抗病毒作用。槲皮素作为一种抗氧化和抗炎,调节信号通路,具有多效性作用,与影响病毒治愈后的后转录调节因子相关。姜黄素姜黄素已被证明可以调节NLRP3炎症小体,一个预印本表明,姜黄素可以靶向SARS-CoV-2主要蛋白酶,以减少病毒复制。表没食子儿茶素(EGCG)绿茶,除了调节NLRP3炎症小体,并基于预印本,可能靶向SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro),以减少病毒复制,也被证明可以预防医护工作者的流感。N-乙酰半胱氨酸(NAC)n-乙酰半胱氨酸促进谷胱甘肽的产生,谷胱甘肽已被证明对感染流感的啮齿类动物具有保护作用。在一项很少被注意到的6个月的对照临床研究中,招募了262名主要是老年的受试者,每天两次接受600mgNAC的患者,与接受安慰剂的患者相比,经历的流感样发作和卧床天数明显更少。白藜芦醇白藜芦醇是一种天然产生的多酚,具有许多有益的健康影响。它已被证明可以调节NLRP3炎症小体。此外,白藜芦醇在体外对MERS-CoV具有抑制活性。维生素D1,25(OH)D是一种类固醇激素,是一种免疫系统调节因子,可降低炎症细胞因子的表达,增加巨噬细胞的功能。维生素D还能刺激强效抗菌肽(AMPs)的表达,这些抗菌肽存在于中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和呼吸道上皮细胞中。维生素D通过防御素增加抗病原体肽,并由于抑制重复感染而具有双重作用。有证据表明补充维生素D可以预防上呼吸道感染。然而,是否应该使用以及应该达到的实验室检测水平,仍存在一些争议。研究表明,对维生素D(细胞培养中IL-1水平增加)的担忧在临床上没有看到。我们建议的指导是,血清25-羟基维生素D在50-80ng/mL可能有助于减轻Covid-19感染的发病率。褪黑激素褪黑素已被证明对NLRP3炎症体具有抑制作用。Covid-19研究界也注意到了这一点,最近发表的两篇论文建议使用褪黑素作为治疗剂治疗Covid-19患者。维生素A维生素A是一种微量营养素,对维持视力、促进生长和发育以及保护体内上皮细胞和粘液的完整性至关重要。维生素A被认为是一种抗炎性维生素,因为它在增强免疫功能中起着关键作用。维生素A参与了免疫功能的发展并通过调节T辅助细胞、sIgA和细胞因子的产生,在细胞免疫反应和体液免疫过程中发挥调节作用。维生素A在各种传染病的治疗中已经显示出有治疗作用。接骨木存在于许多药物制剂中,作为一种抗病毒草药有广泛的历史用途。据动物研究,接骨木可能对预防和早期呼吸道病毒感染最有效.一项研究报告了与接骨木相关的TNF-α水平的增加,这导致一些人警告说,它的使用可能会启动一个“细胞因子”风暴。然而,当同一组在2002年发表的类似研究,这些数据并没有得到证实。因此,这些数据表明,食用适当制备的接骨木产品(来自浆果或花)将导致与细胞因子过量生产相关的不良结果或导致Covid-19患者的不良反应是非常不可信的。棕榈酰乙醇酰胺(PEA)PEA是一种天然产生的抗炎棕榈酸衍生物,与内源性大麻素相似。在6项研究流感引起的急性呼吸系统疾病的双盲安慰剂对照试验中,有5项有显著有利的结果。剂量一般为600mg,每天三次,最长达三周。PEA有多种作用机制,从抑制TNF-α和NF-kB到肥大细胞稳定。在流感中,认为PEA通过减弱潜在致命的细胞因子风暴来发挥作用。维生素C维生素C通过支持先天和适应性免疫系统的各种细胞功能来促进免疫防御。维生素C在吞噬细胞中积累,如中性粒细胞,并可增强趋化性、吞噬作用、产生活性氧物种,并最终杀死微生物。补充维生素C似乎能够同时预防和治疗呼吸道和全身感染。维生素C已在医院ICU治疗Covid-19。锌锌通过支持先天免疫系统和适应性免疫系统的各种细胞功能,有助于免疫防御。也有证据表明,它可以抑制病毒的附着和复制。缺锌很常见,特别是在那些最易感染严重SARS-CoV-2感染的人群中,而且很难用实验室检测进行准确诊断。补充锌的证据表明,锌既可以预防病毒感染,又可以减少其严重程度和持续时间。此外,它已被证明可以降低下呼吸道感染的风险,这可能在Covid-19的背景下特别有意义。可评估的标准在上述建议中,以下标准用于确定证据的强度和伤害。注:ATMs和/或PCFs:功能医学的发病机制缩写,前置因素、触发因素、媒介因素等。注意:本资源仅旨在识别植物和营养药物,以及可能促进您的免疫系统的药物和植物制剂。它并不是要推荐任何治疗方法,也没有任何一种被证明对冠状病毒有效。这些做法都不是打算用来代替其他推荐的治疗方法。在您开始使用前,请务必咨询您的医生或医疗保健提供者。i.https://www.ifm.org/news-insights/boosting-immunity-functional-medicine-tips-prevention-immunity-boosting-covid-19-coronavirus-outbreak/ii.https://www.youtube.com/user/MEDCRAMvideos/feed【参考文献】:见原文原文内容请扫描下方二维码获取,提取码:1234讲师介绍

作者:Janice1989316

上期我们一起了解了偏头痛的病因、症状及生理失衡,本期我们一起学习偏头痛的功能医学干预。偏头痛的临床治疗:偏头痛的治疗目的是减轻或终止头痛发作,缓解伴发症状,预防头痛复发。分为发作期治疗和预防性治疗。发作期常用药物:非特异性止痛药:如非甾体类抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物。特异性药物:如麦角类制剂和曲普坦类药物。非甾体类抗炎药(NSAIDs):如对乙酰氨基酚、萘普生、布洛芬等。阿片类药物:如哌替啶。麦角类制剂:麦角胺和二氢麦角胺(DHE),能终止偏头痛的急性发作。曲普坦类:常用药物有舒马曲普坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、阿莫曲普坦。发作期的治疗轻中度头痛:单用NSAIs可有效,如无效再用偏头痛特异性治疗药物。阿片类制剂如哌替啶对确诊偏头痛急性发作亦有效,因其具有成瘾性,不推荐常规用药,但对于有麦角类制剂或曲普坦类应用禁忌的病例,如合并有心脏病、周围血管病或妊娠期偏头痛,则可给予哌替啶治疗以终止偏头痛急性发作。妊娠期偏头痛只能用阿片类如哌替啶治疗,其他药物会增加胎儿畸形风险或妊娠并发症。中重度头痛:可直接选用偏头痛特异性治疗药物以尽快改善症状,部分患者虽有严重头痛但以往发作对NSAIDs反应良好者,仍可选用NSAIDs。伴随症状:恶心、呕吐是偏头痛突出的伴随症状,也是药物常见的不良反应。因此合用止吐剂(如甲氧氯普胺即胃复安肌内注射)是必要的,对于严重呕吐者可给予小剂量奋乃静、氯丙嗪。有烦躁者可给予苯二氮䓬类药物以促使患者镇静和入睡。预防治疗:非药物治疗:主要是加强宣教,使患者了解偏头痛的发病机制和治疗措施,帮助患者确立科学、正确的防治观念和目标,保持健康的生活方式,寻找并避免各种偏头痛诱因。诱发因素有精神紧张、心理压力、缺睡、噪音和强烈气味。乳酪和红酒等食物饮品。药物治疗:①β肾上腺素能受体阻滞剂,如普萘洛尔、美托洛尔;②钙离子拮抗剂,如氟桂利嗪、维拉帕米;③抗癫痫药,如丙戊酸、托吡酯、加巴喷丁;④抗抑郁药,如阿米替林、丙米嗪、氟西汀;⑤5-HT受体拮抗剂,如苯噻啶。其中,普萘洛尔、阿米替林和丙戊酸三种在结构上无关的药物,是预防性治疗的支柱,一种药物无效可选用另一种药物。生活方式改变:注意生活规律,避免过度疲劳、压力过大、防治亚健康状态等。找出头痛诱发及缓解的因素,并尽可能避免。如避免某些食物,保持规律的作息时间、规律饮食。不论是在工作日,还是周末抑或假期,坚持这些方案对于减轻头痛发作非常重要,接受这些建议对30%患者有帮助。另有人倡导有规律的锻炼,如长跑等,可有效地减少头痛发作。偏头痛的功能医学辅助干预:寻找和治愈偏头痛的原因食物敏感和/或肠道功能失衡症状:疲劳、脑雾、腹胀、肠易激综合征、关节或肌肉疼痛、鼻后滴漏和鼻窦充血等。功能医学检测:检查IgG食物敏感(见图1),并检查乳糜泻,因为小麦和麸质是头痛和偏头痛的最大原因之一,来自肠道的酵母菌或细菌失衡的粪便检测和尿液检测也有帮助(见图2)。图1慢性食物敏感检测图2尿液有机酸检测肠道有害菌及酵母菌超标应用肠道“5R”法治疗(见图3):祛除饮食:去除麸质、乳制品、鸡蛋和酵母——是一个很好的开始。玉米也可能是一个常见问题。使用酶、益生菌、Omega-3脂肪等。图3肠道5R疗法寻找化学触发器原因:包括阿斯巴甜、味精、硝酸盐(熟食肉类)、亚硫酸盐(葡萄酒、干果和沙拉吧的食物)在内的加工食品饮食是罪魁祸首。巧克力和奶酪等含酪胺的食物也是诱因。治疗方法:去除添加剂、甜味剂、亚硫酸盐和加工食品。吃富含全食物和植物营养素的饮食。荷尔蒙失调原因:经前期综合征伴有腹胀、体液潴留、食欲不振、易怒、乳房胀痛、月经来潮;使用口服避孕药或激素替代疗法;甚至只是处于更年期前,由于排卵的变化,这会导致雌激素过多而黄体酮不足。检测:荷尔蒙检测或检测雌激素过多。治疗:吃全食物、低血糖负荷、高植物营养素饮食,包括亚麻、大豆和十字花科蔬菜,如西兰花、卷心菜、抱子甘蓝和花椰菜。使用草药如圣洁莓,以及镁和维生素B6。避免酒精、咖啡因、糖和精制碳水化合物。锻炼和减压技巧也有帮助。镁缺乏症症状:任何感觉紧绷或痉挛的事物,如头痛、便秘、焦虑、失眠、易怒、对巨响敏感、肌肉痉挛或抽搐,以及心悸。检测:检查红细胞镁水平(见图4)。治疗:甘氨酸镁、柠檬酸镁或天冬氨酸镁的剂量可缓解症状。如果患有肾脏疾病,应在严格检测下应用。图4红细胞内镁检测线粒体失衡症状:疲劳、肌肉酸痛和脑雾,尽管有时唯一的症状可能是偏头痛。检测:检查尿有机酸有助于评估线粒体的功能和能量产生。治疗:每天两次服用400mg核黄素(B2)和每天服用100-400mg辅酶Q10会有所帮助,就像其他支持线粒体的治疗一样。营养干预:营养干预可以有效地解决慢性偏头痛,并帮助改善患者的生活质量。特别是,在饮食中加入特定营养素的营养干预可以帮助支持线粒体功能。生酮饮食:根据一些观察性案例研究,生酮饮食是一种针对脑代谢的治疗干预措施,并表明与偏头痛预防相关。已提出生酮饮食可促进神经保护、改善线粒体功能、代偿5-羟色胺能功能障碍、降低降钙素基因相关肽(CGRP)水平并抑制神经炎症。甲基化饮食:参与DNA甲基化的叶酸已被证明对偏头痛有益。研究表明,定义一种可以针对DNA甲基化的饮食——例如富含叶酸的饮食——可能为偏头痛相关的饮食研究提供未来的方向。忌食引起偏头痛的食物:1)含高酪胺的食物,如咖啡,巧克力,奶制品。2)动物脂肪,其诱发偏头痛占全部食物因素的49.8%,严格控制可防止偏头痛发作。3)酒精饮料:特别是红色葡萄酒,白酒,柠檬汁,柑橘,冰淇淋等。4)牛肉香肠,肉类腌制品,酱油等。偏头痛治疗的主要目标是缓解疼痛、恢复功能、减少频率并防止从发作性偏头痛发展为慢性偏头痛。从功能医学的角度来看,支持线粒体功能、避免潜在的触发因素以及让患者参与治疗是可以改善长期结果的策略。功能医学是一种模型,可以评估个体患者的遗传、生化和生活方式因素,以帮助为其慢性偏头痛诊断制定个性化的治疗计划。预后:大多数偏头痛患者的预后良好。偏头痛可随年龄的增长而症状逐渐缓解,部分患者可在60~70岁时偏头痛不再发作。参考文献:GBD2019DiseasesandInjuriesCollaborators.Globalburdenof369diseasesandinjuriesin204countriesandterritories,1990-2019:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2019[publishedcorrectionappearsinLancet.2020;396(10262):1562].Lancet.2020;396(10258):1204-1222.doi:10.1016/S0140-6736(20)30925-9.BurchR,RizzoliP,LoderE.TheprevalenceandimpactofmigraineandsevereheadacheintheUnitedStates:updatedage,sex,andsocioeconomic-specificestimatesfromgovernmenthealthsurveys.Headache.2021;61(1):60-68.doi:10.1111/head.14024.SmithermanTA,BurchR,SheikhH,LoderE.Theprevalence,impact,andtreatmentofmigraineandsevereheadachesintheUnitedStates:areviewofstatisticsfromnationalsurveillancestudies.Headache.2013;53(3):427-436.doi:10.1111/head.12074.GreenMW.Headaches:psychiatricaspects.NeurolClin.2011;29(1):65-80.doi:10.1016/j.ncl.2010.10.004.SilbersteinSD.Preventivemigrainetreatment.Continuum.2015;21(4Headache):973-989.doi:10.1212/CON.0000000000000199.BektasH,KarabulutH,DoganayB,AcarB.Allergensmighttriggermigraineattacks.ActaNeurolBelg.2017;117(1):91-95.doi:10.1007/s13760-016-0645-y.AschermannS,LuxA,BaerenwaldtA,BiburgerM,NimmerjahnF.TheothersideofimmunoglobulinG:suppressorofinflammation.ClinExpImmunol.2010;160(2):161-167.doi:10.1111/j.1365-2249.2009.04081.x.SándorPS,DiClementeL,CoppolaG,etal.EfficacyofcoenzymeQ10inmigraineprophylaxis:arandomizedcontrolledtrial.Neurology.2005;64(4):713-715.doi:10.1212/01.WNL.0000151975.03598.ED.AlpayK,ErtasM,OrhanEK,UstayDK,LienersC,BaykanB.Dietrestrictioninmigraine,basedonIgGagainstfoods:aclinicaldouble-blind,randomised,cross-overtrial.Cephalalgia.2010;30(7):829-837.doi:10.1177/0333102410361404.MitchellN,HewittCE,JayakodyS,etal.RandomizedcontrolledtrialoffoodeliminationdietbasedonIgGantibodiesforthepreventionofmigrainelikeheadaches.NutrJ.2011;10:85.doi:10.1186/1475-2891-10-85.PringsheimT,DavenportW,MackieG,etal.CanadianHeadacheSocietyguidelineformigraineprophylaxis.CanJNeurolSci.2012;39(2Suppl2):S1-S59.KöseogluE,TalasliogluA,GönülAS,KulaM.Theeffectsofmagnesiumprophylaxisinmigrainewithoutaura.MagnesRes.2008;21(2):101-108.HajihashemiP,AskariG,KhorvashF,RezaMaracyM,NourianM.TheeffectsofconcurrentcoenzymeQ10,L-carnitinesupplementationinmigraineprophylaxis:arandomized,placebo-controlled,double-blindtrial.Cephalalgia.2019;39(5):648-654.doi:10.1177/0333102418821661.ZengZ,LiY,LuS,HuangW,DiW.EfficacyofCoQ10assupplementationformigraine:ameta-analysis.ActaNeurolScand.2019;139(3):284-293.doi:10.1111/ane.13051.ZareieA,SahebkarA,KhorvashF,Bagherni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作者:Janice1989316

前言:偏头痛是一种反复发作的头痛疾患,多为一侧或两侧颞部反复发作的严重血管搏动性头痛,发作前可伴视觉、体觉先兆,发作时常伴呕吐,对患者的正常工作和睡眠都会产生较大影响,生活质量严重下降。其中女性多发,约为男性的3~4倍,发病年龄25~34岁,少数发生于儿童期或中年后。在我国,这一疾病的年发病率约为9.3%,在全球范围,其年发病率为15%。常见病因:遗传:约60%的偏头痛患者有家族史,患者的父母、子女以及兄弟姐妹(同父母)发生偏头痛的风险是一般人群的3~6倍。内分泌与代谢因素:女性多见,始于青春期,常在月经期发作,约70%的偏头痛发生在女性经期前后,因此可以认为激素的波动可造成偏头痛。妊娠期或绝经后发作减少或停止,提示内分泌与代谢的影响。心理精神因素:情绪紧张、忧虑、焦虑、生气、激动等剧烈的情绪刺激会引发偏头痛。化学因素:偏头痛发作时脑部一种称之为5羟色胺的化学物质含量降低,从而引起脑血管功能异常和脑部其它化学的失调,出现头痛等症状。物理因素:肿物压迫导致血管牵引、伸展、移位、扩张、脑膜受刺激等情况都可能引起偏头痛。外界因素:研究表明,持续尖锐的噪音会导致人面部血管扩张以及刺激大脑神经从而引发偏头痛。强烈的光照会容易令人疲劳、烦躁、具有一定挑衅性和攻击性,从而刺激大脑引发偏头痛。气候因素:暴晒、吹风、寒冷刺激等都会引发偏头痛。嗅觉因素:吸入烟草、香料或其它一些气味也会引发偏头痛。睡眠因素:睡懒觉、熬夜等不规律的睡眠以及严重睡眠不足都会引发偏头痛。饮食因素:经常食用巧克力、酒精饮料、柠檬汁、生冷食物等刺激性食物或吸烟、喝酒等均会引发偏头痛。另外进食少或者进餐间隔过长也可引发偏头痛;含酪胺的奶酪,含亚硝酸盐反腐剂的肉类如热狗或熏肉,含苯乙胺的巧克力,食品添加剂如谷氨酸钠(味精)等也会引发偏头痛。药物因素:过量服用硝酸甘油、利血平、雷尼替丁等药物会诱发偏头痛。疾病因素:眼、耳、鼻等病变可刺激神经,从而对大脑造成影响诱发偏头痛。偏头痛的症状偏头痛主要包括:先兆的偏头痛与无先兆的偏头痛两大类,此外还包括特殊类型的偏头痛。(一)先兆的偏头痛(见图1)又称典型偏头痛,占偏头痛的15%~18%,多有家族史。典型病例发病过程分为三期:图1典型偏头痛发病过程1)先兆期:发作前出现短暂的先兆,如视觉先兆:闪光、闪烁的锯齿形线条、暗点、黑蒙和偏盲等;还可有视物变形和物体颜色改变等。其次为躯体感觉先兆,如一侧肢体或面部麻木、感觉异常等;运动先兆如轻偏瘫和失语等,但相对少见。先兆可持续数分钟至1小时。2)头痛早期:在先兆同时或随后出现一侧颞部或眶后搏动性头痛。约2/3的患者为单侧,1/3为双侧或两侧交替。也可表现为全头痛、单侧或双侧额部头痛及不常见枕部头痛等。头痛常从额部、颞部及眶后部开始,向半侧或全头部扩散。典型有颞浅动脉明显搏动感,常伴有恶心、呕吐、畏光或畏声、易激惹、气味恐怖及疲劳感等。患者喜静卧于暗室,睡眠后减轻。头痛持续2-10小时,少数可达1-2天。发作频率可每周、每月或数月,发作次数不等。发作间歇期多无症状。3)头痛后期:头痛消退后患者常表现疲劳、倦怠、无力和食欲差等,1-2日好转。(二)无先兆的偏头痛又称普通偏头痛,是最常见的类型,约占偏头痛的80%。相对于有先兆的偏头痛,缺乏典型先兆,常为双侧颞部及眶周疼痛,可为搏动性,头痛反复发作,伴呕吐。头痛持续时间较长,可达数日,疼痛持续时伴颈肌收缩可使症状复杂化。发作时常有头皮触痛,呕吐偶可使头痛终止。本型偏头痛常与月经有明显的关系。与有先兆偏头痛相比,无先兆偏头痛具有更高的发作频率,可严重影响患者工作和生活,常需要频繁应用止痛药治疗。(三)特殊型偏头痛:如偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛、复杂型偏头痛、眼肌麻痹型偏头痛等。辅助检查:如:血、尿常规、电解质及脑脊液检查,排除器质性病变。脑电图、脑血流图、颅脑CT或MRI,必要时行脑血管造影检查,均具有重要的鉴别诊断意义。引发偏头痛的生理功能失衡偏头痛是一种复杂的疾病,可能由遗传、环境和生活方式因素之间的相互作用决定。对于每个患者,这种相互作用可能表现不同。虽然偏头痛的确切病理生理学尚不清楚,但已经提出了一些生理失衡的病因,例如:机体促炎因子偏头痛与炎症性疾病有关,已经证实可改变的风险因素包括:肥胖、睡眠等问题,每个患者的偏头痛原因各不相同,这给治疗考虑和预防带来了挑战。线粒体功能障碍、氧化应激和触发因素一些研究报告了偏头痛患者的线粒体代谢功能障碍,表明线粒体可能在偏头痛的发展和进展中发挥重要作用。此外,一项基于调查的研究发现,与普通人群相比,患有线粒体疾病的患者的头痛(包括偏头痛)患病率更高。研究表明,偏头痛线粒体的表观遗传修饰是一个需要研究的领域。氧化应激是许多疾病发展的一个因素,包括偏头痛的发展。最近进行的一项研究发现,常见的偏头痛触发因素,如压力、饮食硝酸盐和脱水等,在何种程度上加重大脑中氧化应激的发生,其中一些触发因素不仅能够产生氧化应激,还可能引发线粒体功能障碍。诱因:压力、环境过敏原和食物过敏原或食物敏感性胃肠疾病:各种功能性胃肠疾病已被证明经常与偏头痛同时存在,最近的一项研究调查了与偏头痛相关的胃肠道疾病,发现与一般人群相比,偏头痛患者中这些疾病的发生频率增加。此外,偏头痛患者的幽门螺杆菌感染率为45%,而对照组的感染率为33%。对于肠易激综合征(IBS),6-32%的IBS患者报告偏头痛,而对照组为2.2-18%。对于乳糜泻(CD),据报道,CD组的偏头痛患病率为21%,而对照组为6%。胃肠道疾病如何影响偏头痛进展尚不清楚;然而,胃肠道炎症和肠道通透性被认为是影响因素,根据最近对偏头痛饮食干预的研究发现,肠道微生物群被怀疑通过肠-脑轴在偏头痛的进展中起作用,尽管这种假设的关系仍未得到证实。荷尔蒙失衡:许多患有偏头痛的女性都与荷尔蒙相关。偏头痛的原因很多,因为大约70%的偏头痛发生在女性经期前后,因此可以认为激素的波动可造成偏头痛。有些女性在月经周期结束前雌激素和/或黄体酮水平下降时会头痛。排卵时,雌激素水平下降,黄体酮水平升高。这会导致一些女性出现偏头痛。此外,围绝经期的雌激素水平相对升高,可能导致偏头痛,以及从未有过头痛的女性会感到头痛,或使患有偏头痛的女性头痛的频率增加。雌激素水平在以下方面影响头痛:雌激素下降会导致血管收缩,这是指动脉平滑肌收缩,从而增加偏头痛。雌激素水平下降会降低女性的疼痛阈值,这使得神经末梢对引起疼痛的刺激更敏感。降低雌激素水平会导致大脑中去甲肾上腺素(NE)的增加,这是一种神经递质,能增强血管收缩,减少流向大脑部位的血液,这可能会产生许多偏头痛患者经历头痛前的先兆。这也加剧了偏头痛的疼痛。雌激素水平下降会导致多巴胺反弹,多巴胺可以增加疼痛。降低雌激素可以降低β内啡肽,β内啡肽有助于减轻疼痛。较低的雌激素水平会降低血清素受体的水平,这些部位对减少偏头痛非常重要。当血清素水平下降,大脑中的血管会痉挛,引发偏头痛。更糟的是,血管痉挛可能是中风的一个诱因。在月经周期第22-25天增加孕激素将确保孕激素的下降不会那么突然与迅速。这有助于许多女性减少与月经有关的偏头痛的严重程度和发展频率。避孕药中的合成黄体酮会增加与激素和非激素相关的偏头痛的频率和严重程度。补充辅酶Q10(每天200-300mg)和补充镁也被发现有助于预防和治疗与月经相关的偏头痛。本期我们一起了解了偏头痛的病因、症状及生理失衡,下期我们一起学习偏头痛的功能医学干预。(待续未完)参考文献:References:GBD2016HeadacheCollaborators.Global,regionalandnationalburdenofmigraineandtension-typeheadache,1990-2016:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016.LancetNeurol.2018;17(11):954-976.doi:10.1016/S1474-4422(18)30322-3.RazeghiJahromiS,GhorbankZ,MartellettiP,LamplC,ToghaM.Associationofdietandheadache.JHeadachePain.2019;20(1):106.doi:10.1186/s10194-019-1057-1.AuroraSK,BrinMF.Chronicmigraine:anupdateonphysiology,imaging,andthemechanismofactionoftwoavailablepharmacologictherapies.Headache.2017;57(1):109-125.doi:10.1111/head.12999.FilaM,Paw?owskaE,BlasiakJ.Mitochondriainmigrainepathophysiology–doesepigeneticsplayarole?ArchMedSci.2019;15(4):944-956.doi:10.5114/aoms.2019.86061.KelmanL.Thetriggersorprecipitantsoftheacutemigraineattack.Cephalalgia.2007;27(5):394-402.doi:10.1111/j.1468-2982.2007.01303.xMinC,LimH,LimJS,SimS,ChoiHG.Increasedriskofmigraineinpatientswithpsoriasis:alongitudinalfollowupstudyusinganationalsamplecohort.Medicine(Baltimore).2019;98(17):e15370.doi:10.1097/MD.0000000000015370.ScherAI,MidgetteLA,LiptonRB.Riskfactorsforheadachechronification.Headache.2008;48(1):16?25.doi:10.1111/j.1526-4610.2007.00970.x.SarchielliP,TarducciR,PresciuttiO,etal.Functional1H-MRSfindingsinmigrainepatientswithandwithoutauraassessedinterictally.Neuroimage.2005;24(4):1025-1031.doi:10.1016/j.neuroimage.2004.11.005.KrayaT,DeschauerM,JoshiPR,ZierzS,GaulC.Prevalenceofheadacheinpatientswithmitochondrialdisease:across-sectionalstudy.Headache.2018;58(1):45-52.doi:10.1111/head.13219.BorkumJM.Migrainetriggersandoxidativestress:anarrativereviewandsynthesis.Headache.2016;56(1):12-35.doi:10.1111/head.12725.TalafiNoghaniM,NamdarH.Migraineassociatedwithgastrointestinaldisorders:apathophysiologicalexplanation.MedHypotheses.2019;125:90-93.doi:10.1016/j.mehy.2019.02.041.MartamiF,GhorbaniZ,AbolhasaniM,etal.Comorbidityofgastrointestinaldisorders,migraine,andtension-typeheadache:acrosssectionals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作者:Janice1989316
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